帕金森β振荡的产生与抑制的“推-拉”机制研究

The akinesia symptoms for Parkinson’s disease (PD) is characterized by the abnormal β (12-35Hz) rhythms in the brain function. Deep brain stimulation (DBS) can alleviate the movement disorders by suppressing the pathological β rhythms. However, the generation and inhibition mechanisms of the pathological β rhythms have been nearly unexplored in previous studies. The goal of our project is to explore the generation and inhibition mechanisms of the abnormal β rhythms associated with the akinesia symptoms for PD by using the computational models and control theory. The dopamine level is characterized by the synaptic conjunction strength between the nuclei within the basal ganglia. And then the model of the basal ganglia is constructed containing these synaptic connections modulated by the dopamine. The concept of "push-pull" is put forward, where dopamine deletion in PD state is simulated by the condition that pushes the network to β oscillation state and the effect of DBS is simulated by the condition that pulls the network from β oscillation state. Using the describing function analysis method, we can obtain the conditions that promote and inhibit the β oscillations by analyzing the relative position and intersection information of the two curves of the Nyquist and the negative inverse describing function of the nonlinear equivalent transformation model of the basal ganglia. The relationships between dopamine level/DBS and Parkinson’s β oscillations can be obtained to reveal the mechanisms of the generation and inhibition of Parkinson’s β oscillations. The project will promote the exploration and application of the novel DBS in treating the neurological disorders.

帕金森疾病（PD）的运动衰退型障碍症状在脑功能中体现为β（12-35Hz）节律的异常。深度脑刺激（DBS）可以通过抑制异常的β节律而改善PD患者运动状态，但β节律的产生与抑制机制至今尚不清楚。本项目的目标是利用计算模型和控制理论，研究β节律的产生与抑制机制。利用基底核核团间突触连接强度刻画多巴胺水平，构建含有多巴胺调制的神经突触的基底核模型；提出“推-拉”概念，用将网络“推向”β振荡状态的条件，模拟PD状态下的多巴胺缺失，用将网络“拉离”β振荡状态的条件，模拟DBS的作用效果；对所构建的基底核模型进行非线性等效变换，得到适合描述函数分析的数学模型；利用奈奎斯特与负倒描述函数两条曲线的相对位置及交点信息，得到促进与抑制网络产生β振荡的条件，获取多巴胺水平与帕金森β振荡以及DBS与帕金森β振荡之间的关系，从而得到帕金森β振荡的产生与抑制机制。本项目的研究为新型DBS的设计与应用提供了新思路。

帕金森疾病（Parkinson’s Disease, PD）是一种常见的退行性神经系统疾病，目前已经影响了全球近千万患者的生活，给家庭和社会带来了极大的负担。深度脑刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）作为治疗中晚期PD的一种有效临床方法，由于其患者个体差异性以及症状的区别，面临着效果无法进一步优化的技术难题和挑战。考虑到阻碍DBS进一步发展的关键因素在于其作用机制尚不明确，因此探究与PD症状相关的神经活动动态特性以及DBS作用机制对解决DBS的优化问题具有重要意义。因此本项目提出研究与PD运动徐缓和僵直相关的病态β（12-35Hz）振荡的产生与抑制的“推-拉”机制。.在项目执行过程中，首先在多水平上构建了可以刻画PD病态β振荡活动的皮层-基底核-丘脑神经回路模型，探究了神经元间不同耦合条件下的β振荡动态特性，得到了多巴胺水平与β振荡之间的关系，揭示了将网络“推向”PD病态β振荡活动的潜在机制。然后构建基底核系统的网络振子模型，探究了网络振子固有与耦合特性和β振荡的关系，通过在网络不同节点处施加DBS，以及利用不同DBS参数施加刺激，探究不同刺激模式对PD病态β振荡的影响，并且通过利用控制理论分析方法，构建线性-非线性控制模型，通过研究不同刺激模式对模型中非线性环节负倒描述函数曲线以及线性环节奈奎斯特曲线相对位置的影响，得到将网络“拉离”PD病态β节律的作用机制。其次基于对PD病态β节律“推-拉”机制的探索，设计新型DBS，得到了基底核网络对新型噪声式DBS的编码方式，并在模型上证明了新型噪声式DBS对抑制PD病态β节律是有效的，且能耗可降至传统脉冲式DBS的50%以上。最后考虑到DBS的个性化需求，项目利用深度学习模型，对PD患者个性化临床数据特征进行学习，借助人工智能，构建了广义生成对抗以及辩论域模糊控制等闭环DBS优化结构，并构建了基于现场可编程门阵列等硬件结构的PD病态β节律“推-拉”机制研究平台，实现了低能耗的PD病态β节律的有效控制。该研究不仅对PD病理性生物机制的探索提供了重要基础，而且同时为DBS进一步的发展提供了重要的理论支持。