DJ-1在心肌肥厚和心肌纤维化中的调控作用

我们的前期研究表明，抑制氧化应激可明显降低心肌肥厚和心肌纤维化的发展。DJ-1是一个有力的抗氧化因子，可通过抗氧化作用减轻细胞的氧化应激损伤并抑制细胞凋亡。目前尚无关于DJ-1与心肌肥厚和心肌纤维化关系的研究。我们的预实验发现，过表达DJ-1可明显抑制心肌细胞肥大反应与心肌成纤维细胞胶原合成，提示DJ-1可能在心肌肥厚和心肌纤维化中起重要作用。为深入研究DJ-1对心肌肥厚和心肌纤维化的调控作用，本研究拟通过细胞实验和主动脉缩窄诱导的小鼠心肌肥厚动物模型，利用腺病毒转染技术过表达正常DJ-1和抗氧化能力下降的C106A突变DJ-1，探讨DJ-1对心肌肥厚和心肌纤维化的调控效应，并深入分析其机制，旨在阐明DJ-1是否通过其抗氧化作用发挥抗心肌肥厚和抑制心肌纤维化的作用及具体分子机制，为临床心肌肥厚和心肌纤维化的治疗提供新靶点和可靠的科学理论依据。

DJ-1作为一种多功能蛋白，与多种疾病的发生、发展有密切关系。在主动脉缩窄术诱导心肌肥厚模型中，我们发现DJ-1基因敲除小鼠较野生型C57BL6/J小鼠的心肌肥厚及心肌纤维化程度显著增加。结合DJ-1的抗氧化应激功能，我们在主动脉缩窄术诱导心肌肥厚模型中发现DJ-1可抑制活性氧（ROS）的生成。研究期间,美国科学院院报“Proc Natl Acad Sci U S A”2013年110卷15期6085-90页发表了一篇关于DJ-1通过氧化应激调控心肌肥厚与心肌梗死的文章（PMID: 23530187），与我们的研究结果有多处类似之处。因此，我们调整了主要研究方向，结合国内外研究，我们发现DJ-1在某些疾病模型（如帕金森病）中对自噬具有显著调控作用。自噬作为一重要的蛋白降解生物过程，参与心肌肥厚的发生、发展。我们发现主动脉缩窄术诱导的心肌肥厚模型中自噬水平显著下降。此外，与野生型小鼠相比，DJ-1基因敲除小鼠在心肌肥厚过程中的自噬水平下降更为明显，并伴随自噬抑制性信号通路mTORC1及mTORC2的激活。在心肌细胞中，我们发现苯肾上腺素诱导心肌细胞肥厚过程中，自噬水平亦呈下降趋势，而腺病毒转染过表达DJ-1可增加自噬水平，并显著抑制心肌细胞肥厚。因此，我们从动物及细胞水平阐明了DJ-1通过对自噬的促进作用抑制心肌肥厚，为心肌肥厚的临床治疗提供新靶点和理论依据。