叶酸缺乏对子宫内膜容受性相关基因表达的甲基化调控及其对胚胎着床的影响

已证实许多生命活动所涉及的基因表达受到表观遗传修饰（如甲基化）的调控。叶酸是机体各种甲基化反应的甲基供体，在DNA 甲基化、基因表达和细胞增殖等过程中起着重要作用，叶酸摄入不足或叶酸代谢障碍时，可引起基因固有甲基化模式的改变而诱发多种疾病状态。妊娠早期子宫内膜容受性建立是胚胎成功着床的关键环节，但这一生殖过程所涉及的基因表达沉默或激活是否受到甲基化修饰的调控，尚不清楚。本项目拟建立叶酸缺乏孕鼠模型，并采用甲基化特异性PCR（MSP）和多种分子生物学技术，分析叶酸缺乏状态下子宫内膜容受性相关基因（如ER-α、PR-β和cadherin-1）DNA甲基化修饰的变化、基因表达的调控、子宫内膜容受性变化及其对胚胎着床的影响，以探索胚胎着床的分子基础，这对于不孕症、自然流产的诊治以及寻求新的生殖调控手段均有重要的理论意义和临床实践价值。

本课题于2009年10月签订合同，2010年1月启动，并于2012年2月完成了合同任务书要求的全部研究内容，并新增了部分实验研究。现将取得的研究成果总结如下：.课题以“营养环境→表观遗传修饰→胚胎发育”的视角，首次从低叶酸水平影响子宫内膜容受性相关基因（Esr1、Pgr 和Cdh1）的表观遗传调控角度系统研究了叶酸缺乏与胚胎着床的相关性。研究表明，与正常孕鼠相比，叶酸缺乏孕鼠子宫内膜容受性相关标志基因Esr1的DNA甲基化程度和基因表达有明显下降， Cdh1和Pgr基因的DNA甲基化模式与基因表达没有发生显著改变，容受性建立的形态学标志物—胞饮突的形态和数量以及胚胎的着床效率均未受到影响，胚胎能够正常着床，但维持子宫内膜蜕膜化的细胞凋亡平衡受损，妊娠结局不利，提示叶酸缺乏导致胚胎发育异常可能发生在着床以后的妊娠相关环节中。研究结果已发表在Human Reproduction上。另外，课题组还利用本项目的部分资金完成了其他相关研究并发表了3篇SCI论文。.通过本项目的实施，培养了博士研究生1名，硕士研究生3名，促进了学科队伍的建设。