APC－Cdh1在防止肝细胞的自发性细胞周期再进入和癌变过程中的作用

有丝分裂后期(anaphase)促进复合物（APC, anaphase promoting complex）作为一种多亚基E3泛素连接酶在细胞分裂的调节控制中起着至关重要的作用。APC通过两个包含WD40重复序列的接头蛋白,Cdc20/fizzy(fzy)/p55CDC 和Cdh1/Hct1/srw1/fzr,与底物结合。过去的研究（包括我们自己的）表明，Cdc20是有丝分裂所必需的，而Cdh1却不是。Cdh1的主要功能是调控S期的进入。Cdh1也在和细胞周期无关的过程中起着作用。我们发现它能防止Ras信号通路的过激活。在成年小鼠身上，Cdh1只在大脑和肝脏中表达。我们的研究表明它对记忆的形成起着重要的作用。但是，Cdh1在肝脏中的功能却完全不清楚。因此，本项目将开展对Cdh1在肝脏中的功能的研究。我们认为它通过防止Ras信号通路的过激活来阻止肝细胞自发性地再进入细胞分裂周期以及癌病变。

有丝分裂后期(anaphase)促进复合物（APC, anaphase promoting complex）作为一种多亚基E3泛素连接酶，其通过两个接头蛋白Cdc20和Cdh1与底物结合，在细胞分裂的调节控制中起着至关重要的作用。在早期有丝分裂中，APCcdh1的活性通过被磷酸化以及与Nup90/Rae1复合物结合而被抑制的，在有丝分裂后期到G1期的时候才有活性的。已知Cdh1缺陷的小鼠胚胎可以存活到E9.5天，在成体小鼠中，Cdh1主要表达于神经系统和肝脏。本研究旨在初步探讨Cdh1在成体小鼠肝脏病理生理过程中（肝再生，肝癌发生以及脂肪肝形成）的主要功能及其相关调控机制。本课题采用Cre-loxp系统构建Cdh1条件性敲除小鼠，利用该敲除小鼠研究Cdh1蛋白在肝细胞周期调控等方面的作用及其对肝脏病理生理功能的影响。我们的结果提示：（1）在70%肝切除术后的小鼠肝再生模型中，Cdh1的表达随肝脏再生过程呈现时间依赖性变化。在肝脏再生的12-24h内Cdh1低表达，随后随着肝再生的进行而恢复正常表达。在肝脏再生过程中Cdh1敲除可导致更多的肝实质细胞退出G0期，通过G1/S期检测位点进入S期，并使S期延长。但Cdh1的缺失对肝重体重比变化无显著影响。（2）在高脂饲养（HFD）小鼠模型中，我们观察到Cdh1敲除可以促进脂肪肝的形成。（3）Cdh1的缺失导致的基因组不稳定性可能促进DEN诱导的肝癌形成。综上所述，本课题较为全面地揭示了Cdh1在成体小鼠肝脏中的生物学功能。