活血消癥中药对子宫内膜异位症大鼠妊娠的影响与生殖毒性研究

Endometriosis related pregnancy ability in low vision great influence in patients. Activating blood herbs are used widely, most of the EMs patients who have requirements of the fertility use more than 3 months, till they are comfirmed pregnancy. But the influence of pregnancy and the reproductive toxicity of these herbs on EMs is still unclear, that buried hidden trouble for the clinical safety . The previous research shows that,the curateve effct of Huoxuexiaoyifang on endometriosis, inhibit EMs recurrence is distinct,have adverse reaction rate is low, the advantage of high safety, and the infertility pregnancy rates of Chinese traditional medicine group are obviously improved compared with GnRH-a, pregnant three ketene group . This study was to establish allograft endometriosis rat model, through the observation of pelvic local micro environmental factors related to OPN, alpha ν β 3, TNF alpha content changes, the endometriosis ultrastructural changes, discusses different party improve EM away promoting blood circulation of the possible role of pregnancy ability targets. At the same time, from three stages including the early embryonic toxicity, fertility and embryonic-child development toxicity, overall evaluation the reproductive toxicity of Huoxuexiaoyifang, in order to provide reference for clinical drug safety.

子宫内膜异位症导致的妊娠能力低下给内异症患者带来极大影响。活血消癥中药在内异症治疗中应用广泛，临床大部分有生育要求的内异症患者用药时间超过3个月，且多服药至确定妊娠方停药。但活血消癥中药对内异症妊娠的影响及其生殖毒性仍不明确，为临床安全用药埋下隐患。我们的前期研究显示，以活血消癥中药为主要成分的活血消异方治疗内异症、抑制内异症复发疗效显著，具有不良反应率低，安全性高的优点，且中药组内异症不孕患者妊娠率较GnRH-a、孕三烯酮组明显提高。本研究拟建立保留双子宫的同种异体移植子宫内膜异位症大鼠模型，通过观察盆腔局部微环境相关因子OPN、ανβ3、TNF-α含量的变化，在位、异位子宫内膜超微结构的改变，探讨活血消异方改善EM妊娠能力可能的作用靶点。与此同时，从生育力及早期胚胎毒性、胚胎-胎仔发育毒性、围产期毒性3个阶段全面评价活血消异方的生殖毒性，为临床安全用药提供参考。

子宫内膜异位症导致的妊娠能力低下给内异症患者带来极大影响。EMs疾病自身引起的盆腔局部微环境恶化、盆腔粘连、卵巢功能损害、子宫内膜容受性改变等是导致不孕的重要因素。前期研究显示，以活血消癥中药为主的活血消异方治疗内异症、抑制内异症复发疗效显著，且与GnRH-a、孕三烯酮比较，可明显提高EMs不孕患者妊娠率。活血消癥中药在内异症治疗中应用广泛，大部分有生育要求的内异症患者用药时间超过 3 个月，多服药至排卵方停药。但活血消癥中药对EMs妊娠的影响及其生殖毒性仍不明确，为临床安全用药埋下隐患。. 本研究通过建立同种异体移植EMs大鼠模型，采用RT-PCR方法检测腹腔液中OPN含量，ELISA方法检测腹腔液及血清中TNF-α 含量，West Blotting 法检测子宫内膜组织整合素αvβ3 的表达，透射电镜下观察子宫内膜组织超微结构变化。通过观察指标变化，探讨EMs对大鼠妊娠能力的影响，寻找活血消异方改善 EMs大鼠妊娠能力可能的作用靶点。同时，从生育力及早期胚胎毒性、胚胎-胎仔发育毒性、围产期毒性 3个阶段评价活血消异方对EMs大鼠的生殖毒性，为临床安全用药提供参考。. 研究结果显示，保留双子宫的同种异体移植EMs大鼠模型，建模方法简便，异位病灶典型，成功率高，更适于EMs相关不孕的试验研究。EMs可导致腹腔液中OPN、腹腔液和血清中TNF-α含量增高，在位子宫内膜中整合素αVβ3表达降低，在位内膜超微结构改变，着床期血清雌二醇、孕酮水平降低，从而降低大鼠的妊娠能力。GnRH-α可有效降低EMs大鼠腹腔液中OPN含量、腹腔液和血清中TNF-α含量，但同时亦可使在位子宫内膜呈现萎缩性改变，降低着床期在位子宫内膜中整合素αVβ3表达，影响着床期在位子宫内膜超微结构，从而导致大鼠妊娠能力的降低。活血消异方可降低EMs大鼠腹腔液中OPN、腹腔液和血清中TNF-α含量，提高EMs大鼠在位内膜整合素αVβ3表达，改善EMs大鼠在位内膜超微结构，从而提高EMs大鼠的妊娠能力。活血消异方疗效存在一定的量效关系，高剂量降低EMs大鼠腹腔液中OPN含量、腹腔液和血清中TNF-α含量的作用与GnRH-α相当；活血消异方对在位子宫内膜中整合素αVβ3表达的改善作用明显优于GnRH-α。大鼠生殖毒性试验研究结果初步证实，活血消异方对EMs大鼠不存在生殖毒性。