4-1BBL介导LPS刺激巨噬细胞持续性分泌TNF的机理

炎症反应包括起始、维持和终止三个阶段。维持阶段异常是导致许多炎症性疾病的主要原因之一，而该阶段异常又与炎症性细胞因子的持续性分泌密切相关。在用LPS刺激巨噬细胞分泌TNF作为模型的研究中，我们发现TLR4-MyD88/TRIF信号通路在TNF的起始分泌中起关键作用，而TNF的持续性分泌则主要由4-1BBL和TLR4介导。然而，4-1BBL介导TNF持续性分泌的机理目前还不清楚，本项目拟通过以下研究深入揭示其分子机理。1）TLR配体如何特异诱导4-1BBL的表达；2）确定4-1BBL上与介导TNF产生密切相关的结构域；3）确定4-1BBL-TRAF6相互作用的结构基础；4)鉴定4-1BBL下游的信号分子，阐明4-1BBL介导TNF产生的机制。总之，我们将揭示LPS诱导巨噬细胞持续分泌TNF的信号通路，为通过控制细胞炎症性因子的持续分泌治疗炎症性疾病提供新的途径和理论依据。

我们申请书中的研究内容为：揭示4-1BBL介导的TNF分泌的机理；阐明TLR配体诱导4-1BBL表达的机理。我们的研究表明PI3K、PKC、PKA信号通路和构架蛋白TIRAP介导的信号通路都参与了4-1BBL介导的TNF的分泌，Src酪氨酸激酶家族和IRF信号通路没有参与了4-1BBL介导的TNF分泌。我们的研究结果表明TIRAP蛋白和PKC信号通路参与了LPS诱导4-1BBL的表达。由于这些通道不是IL-1所能激活的通道，它们可能是LPS诱导的4-1BBL表达所需的特异通道。我们全部完成了申请书当时所规定的任务，同时我们发现细胞坏死与炎症性疾病有很大的关系，我们利用本基金经费还进行了细胞坏死机制的研究，并取得了多项重大的成果。利用本基金资助我们共发表论文22篇，超额完成了我们的计划。