人肝细胞核因子4α诱导分化治疗肝癌

肝细胞核因子4α（HNF4α）是一种对肝细胞分化和肝细胞生物学功能起重要调控作用的转录因子。我们前期研究发现：上调HNF4α，可诱导肝肿瘤细胞向成熟肝细胞分化，显著抑制肿瘤细胞增殖，使肝肿瘤细胞动物体内成瘤性完全丧失，裸鼠皮下种植瘤内注射AdHNF4α可显著抑制肿瘤生长。在本课题中，我们将体外分离CSCs，继续观察HNF4α对CSCs细胞形态、增殖能力、生物学功能活性并测定自我更新相关基因表达及相关信号通路变化和体内成瘤性的影响，明确HNF4α对CSCs的诱导分化作用及作用机制；建立肝内注射肝肿瘤细胞的小鼠肝癌模型和二乙基亚硝胺诱导的大鼠原发性肝癌模型，待成瘤后通过尾静脉注射携带HNF4α腺病毒载体，研究HNF4α对不同实验性肝癌模型的治疗效果。本课题是现有研究基础的继续和深化，旨在探讨HNF4α对肝癌干细胞的分化作用，进一步明确HNF4α治疗肝癌的疗效，为临床治疗肝癌提供有效的治疗方案。

肝细胞核因子4α（HNF4α）是一种对肝细胞分化和肝细胞生物学功能起重要调控作用的转录因子。我们前期研究发现：上调HNF4α可诱导肝肿瘤细胞向成熟肝细胞分化，显著抑制肿瘤细胞增殖，使肝肿瘤细胞动物体内成瘤性完全丧失，裸鼠皮下种植瘤内注射AdHNF4α可显著抑制肿瘤生长。在本课题中，我们体外利用HNF4α作用于肝癌干细胞，明确了HNF4α对肝癌干细胞自我更新能力的抑制及对其的诱导分化作用，且逆转肝癌细胞上皮细胞间质转型可能是HNF4α调控肝癌干细胞的重要机制；同时利用基因芯片以及miRNA芯片筛选HNF4α的作用靶点，明确了HNF4α通过抑制Wnt/β-Catenin通路活性及逆转肝癌细胞EMT而发挥抗肿瘤作用；此外，凋亡信号调节激酶1表达上调与丝裂原活化蛋白激酶信号通路活化以及HNF4α调控的差异表达miRNA也可能是HNF4α诱导分化治疗肝癌的重要机制，该探索研究为后续工作提供了新的思路和基础。体内实验通过建立小鼠肝内原位肝癌模型和二乙基亚硝胺诱导的大鼠原发性肝癌模型，明确了HNF4α对不同实验性肝癌模型的治疗效果。本课题是原有研究基础的继续和深化，旨在探讨HNF4α对肝癌干细胞的分化作用及其诱导分化的作用机制，进一步明确HNF4α治疗肝癌的疗效，为临床治疗肝癌提供有效的治疗方案。. 该课题按照原定研究计划顺利进行，目前申请人已将大部分结果整理成文，其中以第一作者或共同第一作者在SCI收录的国际杂志上已发表论著3篇（10分以上2篇），一篇即将投出。同时培养在职博士研究生一名，且成功授权国内发明专利一项。