典型邻苯二甲酸酯类化合物对糖稳态及胰岛功能的影响及机制研究

T2DM has become a serious challenge to the health and social and economic development of our country and even the rest of the world. In the past, autoimmune system damage, high calorie diet and other bad lifestyle has not been very good, fully explain the incidence of T2DM in China and the world continued to increase the phenomenon. Induced by exposure to environmental pollutants generated T2DM has attracted wide attention of scholars, and PAEs, which are plasticizers, are gradually considered to be a major risk factor for inducing glucose metabolism disorder. Oxidative stress is considered to be an important influencing factor in the development of T2DM, Whether the typical PAEs induce the body to produce ROS, On the one hand directly induce islet β cell apoptosis, resulting in reduced insulin secretion levels, On the other hand, induce the production of ROS as signaling molecules act on the insulin signaling pathway, which affecting insulin secretion. Based on this, GC-MS was used to detect the typical PAEs and their major metabolites in urine of patients with T2DM, and their association with blood glucose level and oxidative damage markers in T2DM were analyzed. Combining animal model and cell model，to explore The relationship between typical PAEs exposure and glucose metabolism disorder and its mechanism.

T2DM已成为影响我国乃至世界各国居民健康和社会经济发展的严峻挑战。以往自身免疫系统损害、高热量饮食等不良的生活方式已不能很好、充分的解释T2DM发病率在我国乃至全球范围内持续增高的现象。环境污染物的暴露对T2DM产生的诱导作用已引起国内外学者的广泛关注，其中作为增塑剂的PAEs逐渐被认为是诱导机体糖代谢紊乱的一大风险因素。氧化应激被认为是T2DM发生发展重要的影响因素，典型PAEs是否通过诱导机体产生的ROS，一方面直接诱导胰岛β细胞凋亡，导致胰岛素分泌水平的降低，另一方面，诱导机体产生的ROS是否可作为信号分子作用于胰岛素信号传导通路中的信号元件，影响胰岛素分泌。基于此，本项目采用GC-MS检测了T2DM患者尿中典型PAEs及其主要代谢物含量，分析了其与T2DM血糖水平、氧化损伤标志物的关联，结合动物模型与细胞模型探讨了典型PAEs暴露与糖代谢紊乱的相关性及其氧化损伤作用机制。

随着人们生活水平的日益提高及人口老龄化的出现，2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患病率增长迅猛，在严重威胁人类健康的同时，给个人和社会带来沉重的经济负担，已成为影响我国乃至世界各国居民健康和社会经济发展的严峻挑战。目前，自身免疫系统损害、高热量饮食、缺乏有效的体育锻炼和不良的生活方式被认为是导致T2DM的主要因素，但是许多研究指出，上述因素并不能很好、充分的解释T2DM发病率在我国乃至全球范围内持续增高的现象。越来越多的学者研究发现，环境污染物暴露对人群T2DM乃至其他慢性病的产生的诱导作用不容忽视，其中作为增塑剂的邻苯二甲酸酯类化合物（Phthalatic acid esters，PAEs）暴露逐渐被认为是诱导机体糖代谢紊乱的一大风险因素。然而相关研究仅限于人群流行病学研究，其潜在的作用机制如何，尚不清楚，基于此，本次研究通过建立动物模型和体外细胞模型探讨了典型PAEs是否通过氧化损伤作用影响胰岛素受体信号通路进而影响糖稳态和胰岛功能，并采用GC-MS法分别检测了本地农村地区健康对照人群、T2DM前期人群、未服药T2DM人群尿中主要PAEs及其代谢物水平，并分析了其与人体空腹血糖水平、空腹胰岛素水平、BMI、胰岛素抵抗指数、MDA的关联，为预防PAEs暴露的危害性提供科学依据，为推动2型糖尿病防治的关口前移提供依据，也为2型糖尿病的病因探索及预防和控制提供重要线索。体外细胞实验结果发现： DEHP、DBP、DEHP+DBP可通过诱导ROS介导的PI3K/Akt/Bcl2途径诱导INS-1细胞凋亡，进而影响INS-1细胞胰岛素分泌水平，DEHP+DBP混合的作用强度明显高于DEHP、DBP单独作用；动物实验结果显示：DEHP、DBP、DEHP+DBP染毒可能通过氧化损伤作用介导大鼠腺岛PI3K/Akt/Bcl-2/GLUT4通路，诱导胰岛胰腺β细胞凋亡或影响胰腺胰岛β细胞功能，进而影响大鼠糖代谢，致大鼠胰岛素抵抗的发生，而DEHP+DBP混合染毒组的效应强于DEHP和DBP单独染毒组；本地农村地区人群中 2 型糖尿病患者尿中典型 PAEs 及其代谢物含量与 2 型糖尿病标志物的相关性结果表明：尚不能认为这 5 种 PAEs 及其代谢物内暴露水平和本地人群 T2DM发病有关。