FGF23在足细胞损伤中的作用及其调控机制研究

podocyte injury and depletion play key roles in the pathogenesis of chronic kidney disease (CKD). However, It is believed that there are certain mechanisms by which podocytes are protected from injury. Fibroblast Growth Factor 23 (FGF-23) is a bone-derived hormone, involved in the regulation of phosphate homeostasis. Substantial clinical evidence has indicated that serum FGF23 levels extremely elevated in early Chronic Kidney Disease (CKD). Our work demonstrate a role for FGF23 in the pathogenesis of podocyte injury in CKD by targeting calcineurin-NFAT signaling pathway. However, we also notice that FGF23 was regulated by miR30s in podocyte. so far FGF23 has only been considered as an early biomarker of renal injury and a key hormone regulating calcium and phosphate metabolism, rather than a direct causal role in podocyte morphology and function. This research unveil a direct pathological effects of FGF23 on podocytes, providing a novel therapeutic target for podocytopathy.

足细胞损伤是肾脏疾病发生发展的中心环节，阐明足细胞损伤机制是提高肾脏疾病治疗水平的关键。FGF-23是一种由骨细胞和成骨细胞合成的具有内分泌功能的蛋白质,在骨-肾-甲状旁腺轴中起重要作用，参与调控骨矿物质代谢。慢性肾脏病早期，血清FGF23显著升高。CKD患者循环中升高的FGF23可以通过肾小球滤过屏障直接作用于足细胞，导致足细胞损伤发生，加速了CKD进展。此外，我们通过查询miRNA靶基因数据库TargetScan,并结合IPA分析发现，FGF23被预测为miR-30s的靶基因，提示CKD患者足细胞miR-30s家族表达下降将导致FGF-23-calcium-calcineurin-NFAT信号通路激活，从而诱导足细胞损伤。该研究将突破我们对FGF23的固有认识，将FGF23在CKD中的作用从调节钙磷代谢扩展到了维持肾小球滤过屏障的完整性，这将为CKD的治疗提供新的潜在靶点。

慢性肾脏疾病已成为威胁我国人口健康的重大疾病之一，并对资源有限的国家经济和公共卫生产生沉重的负担。因此，阐明慢性肾脏疾病发生发展机制及其干预措施是提高CKD早期预警、早期诊断和早期治疗水平的关键。成纤维细胞生长因子23 (FGF-23)是一种骨源性激素，通过激活FGFR-Klotho轴，参与磷酸盐稳态的调节。大量临床证据表明，早期慢性肾脏疾病(CKD)患者血清FGF23水平显著升高，然而，迄今为止，FGF23仅被认为是肾损伤的早期生物标志物和调节钙和磷酸盐代谢的关键激素。我们发现静脉注射FGF23加重阿霉素（ADR）诱导的足细胞损伤，导致小鼠蛋白尿显著增加，足突消失以及肾小球硬化。FGFR1抑制剂PD173074可以改善FGF23诱导的小鼠足细胞损伤。此外，原代足细胞的转录和表观遗传（ATAC）测序揭示了JAK-STAT异常激活在FGF23相关足细胞损伤中发挥着关键作用。STAT1抑制剂可改善FGF23诱导的ADR小鼠足细胞损伤。综上所述，我们的研究提示FGF23通过激活JAK-STAT信号通路在CKD足细胞损伤的发病机制中所起着重要的作用。我们的研究将为足细胞病治疗提供了一个潜在的靶点。本项目资助发表SCI论文3篇（项目负责人均为第一作者），培养博士研究生4名，3名已取得博士学位。项目投入经费54.00万元，支出42.7319万元，各项支出与预算相符。剩余经费11.2680万元，剩余经费计划用于本项目研究的后续支出。