脂肪细胞因子信号通路与2型糖尿病的关联研究

The altered levels of adipocytokines may induce insulin resistance, the important feature of type 2 diabetes mellitus. Up to date, most studies focused on single adipocytokines, and there is no report that assesses the association between adipocytokine signaling pathway at large and type 2 diabetes mellitus by a pathway-based approach. By enrichment analysis of the known susceptibility genes, we found that adipocytokine signaling pathway might be strongly associated with type 2 diabetes mellitus, with substantial contuibution to its susceptibility. Therefore, we propose (1) to assess the association of the adipocytokine signaling pathway with type 2 diabetes mellitus by using a pathway-based approach, and to further estimate the risk of this pathway for patients with type 2 diabetes mellitus; (2) to identify hub SNPs by analyzing the SNP network for adipocytokine signaling pathway; (3) by using the hub SNPs as landmarkers, to screen the genetic variations in the region within 1 LD (linkage disequilibrium) block from the hub SNP loci, via DNA direct sequencing; and (4) with positional cloning of the functional loci putatively leading to insulin resistance, to verify their functional involvements at gene level. The specific genetic variations identified by this study will provided the theoretical basis for further revealing the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus and identifying potential drug targets.

脂肪细胞因子水平的改变会引起胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要表征。但目前研究多局限在单个脂肪细胞因子的分子作用机制上，基于通路分析理论将多个脂肪细胞因子作为一个整体，探讨其与2型糖尿病的关联性尚未见报道。通过对2型糖尿病易感基因的功能富集分析，本项目组发现脂肪细胞因子信号通路可能是与2型糖尿病关联较密切、对其罹患风险贡献较大的一条通路。因此，本项目拟1）采用通路分析探讨脂肪细胞因子信号通路与2型糖尿病的关联性，并评价其对2型糖尿病罹患风险的贡献大小；2）通过对脂肪细胞因子信号通路的SNP网络分析，识别枢纽SNP；3）以枢纽SNP为标记，利用DNA测序筛查位于SNP标记所在连锁不平衡区域内的基因功能性突变；4）定位克隆引起胰岛素抵抗的基因变异，并在基因水平上进行功能学验证。本项目发现的胰岛素抵抗特异基因变异，将为进一步研究2型糖尿病的发病机制和寻找可能的药物作用靶点提供理论依据。

脂肪细胞因子水平的改变会引起胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要表征。通过对2型糖尿病易感基因的功能富集分析，本项目组发现脂肪细胞因子信号通路可能是与2型糖尿病关联较密切、对其罹患风险贡献较大的一条通路。因此，本项目采用通路分析探讨脂肪细胞因子信号通路与2型糖尿病的关联性，并评价其对2型糖尿病罹患风险的贡献大小；通过对脂肪细胞因子信号通路的SNP网络分析，识别枢纽SNP；以枢纽SNP为标记，利用DNA测序筛查位于SNP标记所在连锁不平衡区域内的基因功能性突变。结果发现：通路中rs2494752、rs3211908、rs2167270、rs16147和rs3753898与2型糖尿病关联；SNP-SNP互作（基因-基因互作）是2型糖尿病遗传结构的组成部分；脂肪细胞因子及受体基因中，rs37774261与2型糖尿病关联，rs2060715、rs2232851与2型糖尿病的关联证据尚不充分，特别是rs2232851与2型糖尿病的关联还需要其他独立样本的验证。脂肪细胞因子及受体基因中的SNP与通路中的SNP存在多对有统计学意义的互作，SNP-SNP互作可以增加患2型糖尿病的风险。TNF、LEP、ADIPOQ等同为脂肪细胞因子，它们可能通过复杂的相互作用引起胰岛素抵抗，进而导致2型糖尿病的发生，这可为2型糖尿病的分子机制研究提供有益的线索。单位点关联分析有统计学意义的SNP组合和遗传算法搜索得到的SNP组合均可提高对2型糖尿病的预测能力，或者说SNP的联合效应可以增加患2型糖尿病的风险。这也再次说明2型糖尿病是多个基因导致的复杂疾病，在进行类似研究时，不仅要考虑单位点的效应，还要考虑多个位点的联合效应。本项目发现的胰岛素抵抗特异基因变异，将为进一步研究2型糖尿病的发病机制和寻找可能的药物作用靶点提供理论依据。