岩藻糖在肠道菌群调控肠上皮细胞-T淋巴细胞免疫功能中的作用

The over activation of immunological system play the central role in the pathogenesis of intestinal inflammation such as ulcerative colonitis，Crohn’s disease and post-infection IBS. There are two subtype of fucose：free fucose and combined fucose which can be converted to one another. Furthermore, the mutual transformation and metabolism of fucose is indispensable in the maintainance of the homeostasis of intestinal epithelia cells and intestinal flora. In addition, we found fucose can induce the secretion of cytokines in intestinal tract. Therefore, we hypothesize that fucose not only contribute the cross talk of intestinal epithelial cells and flora but also offer the intermediary services between the flora and intestinal T cells. We plan to block some key enzymes of the fucose metabolism and observe its effect to verify our hypothesis.

肠道炎症性疾病包括UC、CD、PI-IBS，其发病机制关键在于肠黏膜免疫系统的持续激活。目前发现菌群失调与疾病的发生和进展相关，然而菌群失调与肠道免疫间的关系尚未明了。岩藻糖包括两种：结合岩藻糖和游离岩藻糖，它们之间的转化和代谢与肠上皮细胞及肠道共生菌稳态的维持均具有重要作用。同时，我们的前期工作发现，岩藻糖还具有一定的免疫调节作用。因此，本课题通过构建从宿主到细菌层面的多种干预手段，系统研究肠上皮细胞-岩藻糖-肠道菌群之间的相互联系与影响。在此基础上，我们通过对钾离子通道和肠上皮细胞-T淋巴细胞（特别是MAIT细胞）的研究，进一步阐明岩藻糖对肠道免疫细胞功能的调节机制，为肠道菌群—肠上皮细胞及肠道免疫的相互作用提供理论基础，同时也为治疗肠道炎症性疾病提供新的思路。

炎症性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）存在粘膜层的炎症反应，肠黏膜屏障受损和肠道菌群失调。而岩藻糖（L-fucose）通过岩藻糖基化作用参与了肠道屏障构成，并可能参与对屏障功能、肠道免疫反应和菌群稳态的调节。.本研究的主要内容和成果有：.1.发现了L-fucose对肠道炎性疾病的保护作用：在结肠炎模型中， L-fucose对DSS结肠炎小鼠呈现保护作用，而肠上皮敲除FUT2的DSS小鼠的肠道炎症无保护作用，表明L-fucose的干预作用依赖肠道上皮细胞FUT2的表达。.2.探索了L-fucose对肠道上皮细胞的保护作用，发现L-fucose处理HT29细胞后能够上调多种干扰素下游基因的表达，显著下调脂多糖引起的自噬反应和炎症反应，并显著恢复脂多糖处理Caco-2细胞引起的的肠道屏障功能下降。敲除FUT2基因减少肠上皮细胞表面的岩藻糖化，并使外源性L-fucose对上皮细胞的修复作用下降，表明L-fucose对屏障功能的保护与岩藻糖基化之间密切相关。.3.研究了L-fucose对肠道免疫的调节，发现L-fucose可调控LPDC亚型缓解黏膜免疫反应，减少组织中的巨噬细胞浸润并抑制其向M1促炎型的极化，促进线粒体自噬清除，降低NLRP3的激活，缓解炎症因子的释放，从而达到抑炎的作用。.4. 探讨L-fucose对肠道菌群结构的调控：L-fucose可以恢复炎症状态下肠道菌群的多样性。在炎症条件下，增加益生菌Allprevotella 和 Mucispirillum的丰度。.5.研究了L-fucose对肿瘤的抑制作用：在结肠癌模型中，L-fucose具有抑制结肠癌肿瘤细胞增殖和迁移的效应； FUT2基因可抑制结肠癌发生过程中起到抑制肿瘤发生的作用。L-fucose还可抑制胆管癌细胞的迁移及侵袭，该作用可能与L-fucose促进FUK酶的上调有关。.6.探索了IBS-D患者黏膜菌与临床症状的关系：IBS-D患者相对于健康对照组的黏膜菌中，厚壁菌门减少，而变形菌门增加。. 本研究揭示了L-fucose在肠道炎症性疾病中，对炎症导致的屏障破坏和免疫反应均有保护作用，还参与肠道菌群调节，抑制肠道肿瘤。为L-fucose用于肠道炎症性疾病的治疗，提供了理论基础。