RDM1在肝癌细胞增殖中的抑制作用及其分子机制

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most prevalent malignancies with high morbidity and mortality in China. Our preliminary data showed that the expression of transcription factor RDM1 was decreased and significantly associated with poor prognosis in HCC. Further studies demonstrated that (a) knockdown of RDM1 activated MAPK pathway to promote HCC cell proliferation; (b) RDM1 expression was inhibited by CBX8 and m6A methylase METTL3 in HCC cells; (c) RDM1 expression was reversely correlated with the expression of CBX8 and METTL3 in clinical HCC samples. Based on these findings, we assume that RDM1, modulated by CBX8 and METTL3, suppresses HCC growth via targeting MAPK signaling. In this study, we aim to determine the expression of RDM1 and its clinical significance in HCC, to disclose the upstream regulation of RDM1, and to reveal the molecular mechanism via which RDM1 promotes HCC cell proliferation via inhibiting MAPK pathway. Our study is likely to provide not only a scientific basis for understanding the molecular mechanism of RDM1-mediated HCC progression, but also a potential biomarker for HCC clinical management.

肝细胞癌（HCC）在我国区域性高发，且预后差。我们前期检测到转录因子RDM1在HCC中低表达，与患者预后差相关；进而观察到：①敲降RDM1激活MAPK通路促进HCC细胞增殖；②HCC细胞中RDM1表达受CBX8和m6A甲基化酶METTL3抑制；③大样本HCC组织中RDM1与CBX8、METTL3表达负相关。据此，我们提出RDM1受CBX8及METTL3调控，靶向MAPK通路抑制HCC细胞增殖的假说。本项目拟利用大样本人体标本、多种细胞和动物模型，采用一系列分子细胞生物学及免疫学技术，在蛋白表达及细胞功能上，明确RDM1在HCC中的表达及其临床意义，鉴定RDM1的上游调控因子并探明其调控机制，阐述RDM1抑制MAPK通路的确切机理及其在HCC细胞增殖的作用，从而获得RDM1参与HCC恶性进展的可靠证据，为诠释HCC发生发展的分子机制和寻找HCC治疗新靶点提供科学依据。

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，占癌症死亡率第3位，严重威胁着人们的健康。HCC 的恶性程度高与肿瘤的快速生长、高转移等密切相关。因此，明确肿瘤恶性进展的相关分子机制可为HCC的临床诊治提供重要参考依据。本项目综合前期研究基础和国内外研究进展，采用一系列免疫学和分子细胞生物学实验，利用多种细胞和裸鼠模型，在蛋白表达调控及细胞功能上，明确RDM1在HCC中的表达及其临床意义，揭示RDM1低表达的调控机制，阐述RDM1可激活p53信号通路进而抑制Ras/Raf/ERK信号传导最终抑制HCC的细胞增殖的作用及其机制，从而获得RDM1参与HCC进展的可靠证据，为诠释HCC发生发展的分子机制和寻找治疗新靶点提供科学依据。在本项目的资助下，我们通过一系列细胞和动物实验，并在大样本人体标本中进行验证，我们发现：1. RDM1在755例HCC石蜡样本中表达降低，并且低表达提示患者OS与DFS偏低；2.体外细胞实验发现，敲低RDM1能促进HCC细胞增殖；3.RDM1激活HCC中的p53信号通路；4. RDM1在p53 存在下，能抑制 Ras/Raf/ERK 信号传导；5. RDM1被METTL3 介导的m6A修饰抑制，进而导致在HCC中低表达。上述一系列的结果表明RDM1在HCC中发挥抑癌基因作用，其低表达是HCC恶性进展的重要调控因子。上述结果已发表在肿瘤学领域较好的期刊Molecular oncology（2021影响因子6.6）上。. 在本项目的资助下，课题组共发表SCI论著3篇，总影响因子13.2，单篇最高6.6；参加学术交流活动7人次；共培养博士研究生3名。综上所述，课题组完成了本项目既定的研究内容与研究目标。