丙戊酸钠对阿尔茨海默病的保护作用及机制研究

脑内GSK-3β活性增强可同时导致tau蛋白异常过度磷酸化、Aβ生成增多并沉积，进而损伤神经元、干扰神经发生是阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）发病的关键机制之一，抑制GSK-3β活性有望阻止AD进程。丙戊酸钠（VPA）是临床一线抗癫痫药，近期发现它是一种GSK-3β的选择性抑制剂，VPA是否对AD具有防治效果尚不清楚。申请者的前期工作发现，VPA能够显著改善AD模型鼠行为学变化及脑内Aβ产生和老年斑形成，提示VPA对AD具有保护作用。本项目拟在前期工作基础上，应用VPA处理原代培养神经细胞及不同年龄段APP/PS双重转基因AD模型鼠，结合神经影像学、行为学、形态学、电生理学、细胞和分子生物学等技术，系统深入探讨VPA对AD的防治效果，并阐明其有效作用机制。研究成果不仅可为AD的早期诊断和干预提供客观实验依据，同时为临床上AD的有效防治提供新思路和新方法。

脑内GSK-3β活性增强可同时导致tau蛋白异常过度磷酸化、Aβ生成增多并沉积，进而损伤神经元、干扰神经发生是阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）发病的关键机制之一，抑制GSK-3β活性有望阻止或延缓AD进程。丙戊酸钠（VPA）是临床一线抗癫痫和抗抑郁药，近期发现它是一种GSK-3β的选择性抑制剂，VPA是否对AD具有防治效果尚不清楚。继申请者前期研究观察到VPA可显著减少AD模型鼠脑内Aβ的产生外，本项目利用VPA处理原代培养神经细胞及3月龄APP/PS1双转基因AD模型小鼠，并结合神经影像学、行为学、电生理、形态学及分子生物学等多种实验手段，系统研究VPA对AD的保护作用及相关作用机制。实验结果发现：VPA可显著改善AD模型鼠空间学习记忆的缺陷及脑组织糖代谢活动的变化；显著抑制AD模型鼠大脑皮质和海马内老年斑的形成，并促进相应区域损伤神经元胞体及突起的修复；VPA可显著减少神经元的丢失，此作用一方面通过抑制神经元凋亡来实现，其机制与VPA显著增强抑凋亡因子（Bcl-2）及减少促凋亡因子（Bax, Caspase-3,-9,-12）的表达、显著提高线粒体膜电位及显著减少神经细胞的钙内流有关，另一方面VPA可显著促进痴呆小鼠海马的神经发生。实验还发现，VPA可显著减少tau的过度磷酸化及神经原纤维缠结的形成, VPA显著提高了突触相关蛋白（GAP43、PSD95等）的表达水平，并引起痴呆小鼠海马LTP的显著增强；VPA可显著减少痴呆小鼠脑内的星形胶质细胞等。以上结果进一步提示VPA对AD具有神经保护作用。通过离体和在体实验发现，这种神经保护作用是通过GSK-3β/β-Catenin/TCF/Lef、GSK-3β/tau及GSK-3β/CREB通路实现的。本项目研究成果不仅为AD的临床早期干预提供了客观实验依据，同时为AD的有效防治提供了新思路和新方法。本项目已形成论著7篇，其中5篇已正式发表（SCI收录1篇），2篇论著正在审稿中；发表摘要3篇；参加国内外学术合作交流6次；培养研究生3名。