广西黑衣壮族人群尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因多态性与新生儿黄疸关系的研究

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）是胆红素代谢关键酶，其基因突变导致酶活性降低，使胆红素积聚而引起黄疸。我们前期研究显示UGT1A1基因G71R突变与新生儿高胆和迁延性黄疸发生密切相关。国内外研究显示UGT1A1基因多态性存在人种和地域差异。广西黑衣壮族是新生儿黄疸高发人群，尚有部分黄疸病因及发病机理不明。本研究拟用聚合酶链式反应结合突变特异性扩增系统检测等方法，对父系和母系三代均为黑衣壮族的正常及高胆新生儿进行UGT1A1基因多态性检测，并与汉族新生儿比较，探讨（1）广西黑衣壮族新生儿UGT1A1基因多态性遗传特征；（2）UGT1A1基因多态性与黑衣壮族新生儿高胆的内在联系及对新生儿黄疸程度的影响。本研究以UGT1A1为切入点，旨在阐明广西黑衣壮族新生儿病理性黄疸的发病机制，这对鉴别黄疸、筛查出致残致死黄疸基因、做好新生儿黄疸防治工作、促进优生优育具有重要积极意义。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1( UGT1A1)是胆红素代谢关键酶，其基因突变导致酶活性降低或消失可引起新生儿高胆红素血症（高胆），该基因突变且具有人种和地域差异，不同民族UGT1A1基因突变特征及其与新生儿高胆关系值得探讨。.本研究通过分子生物学方法：1. 对广西那坡黑衣壮族、汉族及来宾地区不明原因的高胆及正常新生儿进行UGT1A1基因多态性检测，探讨了这些人群UGT1A1基因多态性特点、民族差异性及其对新生儿高胆的发病影响。2. 随访分析1例Crigler Najjar I型综合征（CN-I）患者家系UGT1A1基因突变特点。3.对UGT1A1 G71R基因纯合突变型及野生型的酶表达活性的差异进行了探索性研究。.结果发现：1. 研究对象中共检测到九种UGT1A1基因突变类型：（TA）7插入突变、G71R和P229Q错义突变、Q239X无义突变及5个SNP位点（rs191471887，rs199539868, rs114982090，rs1042640,rs8330），未检测到R367G、Y486D及其他类型突变。G71R错义突变是本研究人群中最常见的突变类型；2. UGT1A1 G71R等位基因频率在黑衣壮族、汉族、来宾地区高胆组和正常组分别为（0.155 VS 0.045）、（0.260 VS 0.115）、（0.204 VS 0.034），比较差异均有统计学意义（P值分别为P＜0.001、P＜0.05、P＜0.001），提示G71R基因突变与这些人群新生儿高胆的发生发展密切相关。病例组与病例组、对照组与对照组之间黑衣壮族、汉族、来宾壮族人群G71R等位基因频率两两比较，仅黑衣壮族与汉族之间的差异具有统计学意义（P＜0.05），提示UGT1A1 G71R等位基因频率在黑衣壮族和汉族之间具有民族差异性。3. UGT1A1 Q239X纯合突变导致终止密码子提前出现，是所随访CN-I综合征患儿家系的致死基因。4. UGT1A1 G71R纯合突变型的mRNA、蛋白表达量均较野生型明显降低，从蛋白质水平证实了G71R纯合突变是导致新生儿高胆发生的因素。.本研究为证实UGT1A1 G71R突变型是新生儿高胆的病因之一提供了理论基础及实验依据，对阐明新生儿高胆的发病机制、提高诊治水平、筛选葡萄糖醛酸转移酶致残致死基因突变型及促进优生优育具有重要意义。