唑来膦酸通过破骨细胞调控骨重建的新机制研究

我们前期的研究结果提示，唑来膦酸可能通过抑制破骨前体细胞NFATc1活性，下调其下游Atp6v0d2的表达，同时调节破骨细胞/成骨细胞表面的ephrinB2/EphB4复合体信号通道，发挥抑制骨吸收、调控骨形成的作用。这可能是唑来膦酸通过破骨细胞调控骨重建的新机制。本课题拟借助基因转染策略调控破骨前体细胞NFATc1、Atp6v0d2和ephrinB2的表达，观察其在不同表达状态下，唑来膦酸对破骨前体细胞向成熟破骨细胞分化的影响；进而采用成/破骨细胞联合培养的方式，模拟成骨细胞体内微环境，研究唑来膦酸经NFATc1、ephrinB2-EphB4途径调控成骨活性的作用。最后，应用唑来膦酸干预OPG-/-小鼠和OVX大鼠两种OP动物模型，体内验证上述因子的表达变化与成/破骨活性的关系。深入研究唑来膦酸通过破骨细胞调控骨重建的新机制，明确其作用靶点，为寻求更有效的OP防治新途径提供思路。

我们前期的研究结果提示，唑来膦酸可能通过破骨细胞发挥抑制骨吸收、调控骨形成的作用。明确其作用靶点，可能为寻求更有效的OP 防治新途径提供思路。我们发现唑来膦酸能抑制转录因子NFATc1的表达，调控下游的Atp6v0d2和ephrinB2的表达。这一效应可在加入40μM法呢基二磷酸（FPP）和10μM牛尨牛儿醇焦磷酸酯（GGPP）共孵育后终止，提示唑来膦酸对破骨前体细胞向成熟破骨细胞分化的抑制作用主要是经甲羟戊酸途径所介导。这与其他学者的研究结果相一致。动物实验，我们发现唑来膦酸能降低OPG-/-小鼠骨转换率，逆转骨量丢失，提示唑来膦酸能不依赖于OPG 途径发挥抗OP 作用；同时我们进一步延伸对比了其他抗OP 药物的作用，发现雷尼酸锶能阻止大鼠因局部肌肉麻痹引起的废用性骨量丢失。人群研究中，发现中国绝经后妇女血清硬骨素水平与骨量正相关，而体脂含量及瘦重含量对不同部位的骨密度及骨折风险有着不同的影响；阐明了绝经后妇女维生素D水平的影响因素与骨密度和骨折的关系；探明了绝经后妇女年龄相关的骨量丢失与体脂、瘦重含量和骨密度的关系；初步评价了绝经后妇女血清Myostatin（肌肉抑制素或肌骨素）水平与肌力、骨密度的相关性。探讨了中国绝经后妇女基于FRAX软件预测骨折风险的最佳干预阈值。我们的研究结果分别发表或接收在Endocrine、Ann Biomed Eng、Clin Endocrinol (Oxf)、Ann Nutr Metab和中华内分泌代谢杂志等中外期刊6篇，已接收待发表2篇，另有2篇在审稿中。参加国内、国际会议5人次，分别获得中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病中青年学术会议优秀论文1 篇、中华医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会第六届国际骨质疏松与骨矿盐疾病学术会议优秀论文1 篇；并于2011 年获得国际骨质疏松基金会第二届亚太地区骨质疏松与骨骼会议（ the IOF Regionals - 2nd IOF Asia-PacificOsteoporosis and Bone Meeting）青年研究者奖（Young Investigator Award） 1 项。该奖项一共8 项，面向全球开放式征稿，中国大陆获此殊荣者仅1 人。