成骨细胞11βHSD-1调节糖皮质激素相关骨代谢效应的作用与机制

Glucocorticoids are important to the development and building of bone, and can also induce osteoporosis. The mechanism of glucocorticoids on bone metabolism is currently elusive. Our researches in recent years combining with other studies showed that 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11β-HSD1) which is highly expressed in osteoblasts may play an important role in locally conducting glucocorticoids-related bone metabolism. Before this project, we firstly constructed the osteoblasts-specific Hsd11b1 knockout mice. Based on this model, studies both in vivo and in vitro will be conducted to systemically investigate the role of 11β-HSD1 both in normal bone metabolism and also in glucocorticoids-induced bone loss. It may be greatly helpful for us to figure out the role of 11β-HSD1 in bone metabolism, and find out a new prevention or treatment target for glucocorticoids-induced osteoporosis (GIO) in clinical practice.

糖皮质激素既对骨骼的发育与骨量维持有重要作用，又能诱导骨质疏松症的发生。其调节骨代谢的具体机制仍不清楚。我们近几年的研究结合国内外的报道提示，成骨细胞内高度表达的11β羟类固醇脱氢酶同工酶1（11β-HSD1），可能在调节骨组织局部糖皮质激素代谢，介导糖皮质激素的骨内效应中发挥了重要作用。为此，我们首次在国际上成功构建了成骨细胞特异性Hsd11b1基因敲除小鼠模型。依托此平台，我们将首先系统评估成骨细胞11β-HSD1对小鼠骨量增长与维持的作用，明确其对骨代谢的影响途径及机制；进而深入探讨该模型在外源性糖皮质激素干预下的骨代谢变化，阐明下游信号通路。为明确11β-HSD1在糖皮质激素调控骨代谢中的地位，找到引起糖皮质激素相关骨质疏松发生、发展的关键靶点，指导临床上糖皮质激素诱导骨质疏松症的防治提供新思路。

糖皮质激素（GCs）既对骨骼的发育与骨量维持有重要作用，又能诱导骨质疏松症的发生。成骨细胞内高度表达的11β羟类固醇脱氢酶同工酶1（11β-HSD1），有局部放大GCs效应的作用，可能在调节骨组织局部GCs代谢，介导GCs的骨内效应中发挥了重要作用。在本课题的资助下，我们首次构建成功了成骨细胞特异性Hsd11b1基因敲除小鼠模型，基本阐明了成骨细胞11β-HSD1在介导大剂量外源性GCs相关骨代谢效应中的作用，表现在成骨细胞Hsd11b1特异性敲除可部分抵抗大剂量外源性GCs所致小鼠骨微结构的破坏，可完全保护外源性GCs导致的骨矿化减弱、骨髓脂肪化、成骨细胞和骨细胞凋亡增加等。利用原代BMSCs的细胞分子学实验发现成骨细胞Hsd11b1特异性敲除可改善外源性GCs对BMSCs成骨分化的抑制作用。在单细胞水平，成骨细胞Hsd11b1特异性敲除可抵抗外源性GCs引起的成骨细胞分化和功能的下降。该研究基本明确了成骨细胞11β-HSD1在糖皮质激素性骨质疏松症 (GIO)发生、发展过程中的地位，为GIO的防治提供新思路。