细胞凋亡信号转导网络多尺度建模及其在新抗肿瘤药物靶标识别方面的应用研究

细胞凋亡信号转导机制的研究对于抗肿瘤药物研发具有重要意义。传统的生物学实验研究一般仅专注于细胞凋亡途径中局部的一些分子的作用机制研究，难以在系统层面上认识信号转导的机制。系统生物学建模方法可以有效地弥补传统生物学实验方法的不足，通过建模分析和计算机模拟可以更好地阐明信号转导网络的系统行为，模拟生物实验不易设置的条件，为实验研究提供合理的生物学假设和推演，并可以预测药物治疗的靶标和靶标群。本申请项目主要研究多种抗凋亡和促凋亡应激信号作用下细胞凋亡相关信号转导网络（途径）的多尺度建模方法，提出新的计算框架和算法，建立细胞凋亡信号转导网络的多尺度系统生物学模型，开发一套计算模拟和生物实验反复、交叉验证的平台体系，以发现新的抗肿瘤药物靶标。本项研究不仅在信号转导建模理论研究方面具有重要意义，而且在创新药物研发方面也具有巨大的应用价值。

本项目主要通过系统生物学方法研究细胞凋亡相关信号转导网络的建模、细胞凋亡机制、凋亡相关信号转导途径间的交叉对话以及细胞在促凋亡和抗凋亡组合信号（药物分子）作用下细胞命运决策的分子机制，以发现新的抗肿瘤药物治疗靶标和靶标群。首先，课题组建立了两个系统平台，第一是抗肿瘤先导化合物的计算机辅助筛选和实验验证平台，包括计算机硬件、软件升级以及筛选流程的探索和优化等，目的是获得自己具有独立知识产权的新型活性化合物分子。第二是系统生物学研究平台，包括软件的采购、分析流程的探索和优化等，目的是通过组学技术和系统生物学建模方法探索抗肿瘤活性化合物的凋亡诱导机制。基于这些研究平台，课题组展开了一系列的研究工作，包括IFN-γ和IL-6信号转导通路的系统生物学建模研究，Notch、Wnt和FGF信号转导通路的系统生物学建模研究，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的虚拟筛选研究，以及HDAC抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡的机制研究等，并取得一些成果，相关的学术论文已经发表。在前述研究的基础上，课题组目前主要致力于将计算方法和生物实验方法结合进行化合物分子的肿瘤细胞凋亡诱导机制以及胰岛β细胞的凋亡保护机制研究，主要专注于新型HDAC抑制剂分子的发现，基于组学技术的HDAC抑制剂的分子作用机制研究，以及HDAC抑制剂分子作用信号转导网络系统生物学建模研究。细胞凋亡信号转导机制的研究对于抗肿瘤药物研发具有重要意义。传统的生物学实验研究一般仅专注于局部的一些分子或途径，难以在系统层面上认识分子作用的信号转导机制。本项研究开发建立了系统生物学研究平台以及计算机辅助活性化合物筛选平台，并基于这两个平台展开药物分子作用下的肿瘤细胞凋亡机制研究和新型抗肿瘤化合物分子发现研究，建立了多个信号通路的系统生物学模型，发现一系列的新型HDAC抑制剂化合物，为进一步的研究打下了良好的基础。