L1CAM参与IPF发生的分子机制及其对IPF预后的判断价值

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is defined as a chronic, lethal, progressive fibrotic interstitial pneumonia with high morbidity. It is important to explore its mechanism, and to study the biological marker for its prognosis. Recently, a new concept turns out that regards IPF as a malignant disorder of the lung and studies IPF according to oncological methods and vision. L1 cell adhesion molecular (L1CAM) protein expression was observed in several malignant tumors, such as renal cell cancer, ovarian carcinomas, colon cancer, etc. Besides, L1CAM has been linked to tumor metastasis and drug resistance, and the relative signal mechanism is clear.In our previous experiment, it showed that the soluble L1CAM concentrations in serum and in BALF of IPF patients were significantly higher than those of control. What’s more, L1CAM protein expression in the lung of bleomycin-induced mice was upregulated. Based on literatures and our results, we suppose that up-regulated L1CAM might be involved in the pathogenesis of IPF. To prove this hypothesis, the thinking and the methods of oncology, and the relative signal will be used to investigate the molecular mechanism of L1CAM in IPF. At the same time, the value of L1CAM to IPF prognosis will be assessed.

IPF是一种发病率高、致死性强的间质性肺疾病，研究其发病机制、探索判断其预后的生物学标志物具有重要意义。以肿瘤学的视角和方法来看待和研究IPF是一种新观点。L1CAM可参与多种恶性肿瘤的发生、发展、转移和耐药等，相关信号通路明确，且对肿瘤预后具有良好的判断价值。我们前期研究发现，与正常人相比IPF患者血清中、支气管肺泡灌洗液中可溶性L1CAM浓度显著升高，且在博莱霉素诱导的28天以后方可成模的小鼠肺纤维化模型中，药物处理后第3天和第7天的模型组小鼠较对照组小鼠肺内L1CAM表达上调，因此推测，高表达的L1CAM参与IPF发生。本课题拟在前期研究的基础上，按照肿瘤学的思路、方法和信号途径来探讨L1CAM参与IPF发生的分子机制、及其对IPF预后的判断价值。

特发性肺纤维化( Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)病因不明，以寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonitis, UIP)为特征性病理改变，是一种慢性纤维化性致死性肺疾病。IPF患病率和发病率均高；且预后凶险、死亡率高，五年生存率不足50%。关于IPF发病机制尚不清楚。2010年，Vancheri等学者大胆的提出了一个新观点，即：IPF是肺脏的一种新生增殖性疾病，与癌症具有相似的生物学行为。本课题设计是基于此观点之上，结合我们前期的研究结果、以及肿瘤学研究中L1CAM明确的信号通路等，尝试探讨 L1CAM在IPF发病机制中的作用，及对预后的判断价值。.针对本课题：I.完成了人体标本免疫印迹检测和病理切片HE染色、IHC染色等工作。遗憾的是：i. 在人体标本中，正常人的L1-CAM表达高于IPF病人的L1-CAM表达水平，此结果与预期的结果正好相反。外送了一次肺组织匀浆ELISA检测，结果仍提示“正常人L1-CAM表达高于IPF病人的L1-CAM表达水平”。这些结果与实验预期不符，其中的原因或机制，值得深入研究。ii. 在IHC中，肺组织内L1-CAM表达仅见于神经组织内，在肺内的染色非常微弱。所以，无法进行半定量分析和比较。II.完成了野生型小鼠肺纤维化模型的建立，并获取了全部的标本，包括血液、组织、组织液等。各项工作尚在继续，特别是动物标本中的L1-CAM表达无论是转录水平还是蛋白质水平，均在进行中；由于结果不稳定，重复实验、甚至重复造模都是必须要进行的工作。III. 考虑到科研经费合理使用、避免浪费等问题，并未盲目购置转基因小鼠，因此相关工作并未开展。.2016年7月至2017年7月，本人在美国加州大学旧金山分校访问学习，研究II型肺泡上皮细胞衰老在IPF中的作用，该课题分为两部分：i. 比较接受吡啡尼酮或尼达尼布治疗后的IPF患者与未接受治疗的IPF患者其衰老标志物的表达水平差异，探讨当前治疗肺纤维化的药物对细胞衰老的影响。该部分工作已经完成，并已发表论文。ii. 诱导 II型肺泡上皮细胞衰老、检测其表面整合素αvβ6的表达水平。已经得到初步结果，深入的机制探讨尚待后续的进一步研究工作。.综上所述，本课题尚在继续研究中。截止至今， SCI收录论文发表4篇，中文核心期刊发表论文6篇。