7-去氮核苷天然产物的全合成及生物活性研究

7-deazapurine nucleoside is a component of natural nucleic acids found in microorganisms and marine organisms that have demonstrated exceptional anti-bacterial, anti-infection, anti-viral, and anti-cancer activity. Their derivatives have been tested in clinical phase III trials as an anti-HCV drug and an inhibitor of adenine kinase respectively. This project will focus on solving the challenges that current Vorbrüggen glycosylation reaction condition is not suitable for the synthesis of 7-deazapurine nucleoside. The impact of the structure of the nucleoside, the solvent, the temperature, and the nature and the amount of the catalyst will be systematically studied and optimized reaction conditions will be proposed. Meanwhile we will evaluate whether we can tak advantage of Flow Chemistry equipment to facilitate the synthesis. Also, in order to solve the problems due to the excessive use of lewis acid catalys in traditional nucleoside synthesis, we will investigate the possibility of replacing lewis acid with catalytical amount of Br?nsted-Lowry acid. Ultimately we plan to use the method out of this research to synthesize naturally occurring 7-deazapurine nucleosides reported in the literature and establish a structurally diversified chemical library with about 100 compounds. We will test their activity against HCV and antitumor activities, and use the SAR information attained to guide future study and development of those drugs.

7-去氮嘌呤核苷广泛存在于微生物和海洋动植物中，具有良好的抗菌、抗病毒和抗肿瘤活性，其衍生物作为腺苷激酶抑制剂和抗HCV药物已进入三期临床研究，但迄今为止该类化合物仍缺少有效的合成方法。本项目将解决Vorbrüggen糖基化不适于合成7-去氮嘌呤核苷的方法学难题，系统研究糖基化时碱基的取代基、溶剂、温度和催化剂对反应的影响，最终将Vorbrüggen糖基化应用于该类化合物的合成；本项目还将研究利用流式化学合成仪反应重复性好、无放大效应和便于自动化控制等优势来改善此类化合物的合成；此外，为解决常规核苷合成中使用过量路易斯酸所产生的问题，本项目将探讨使用催化量Br?nsted Acid代替路易斯酸的可行性；最后，利用优化的反应方法完成已知天然7-去氮嘌呤核苷的全合成，形成具有100个结构多样性分子的化合物库，测定其抗肿瘤和抗HCV病毒活性，研究活性与结构的关系，为进一步开发此类药物提供依据。

7-去氮嘌呤核苷广泛存在于微生物和海洋动植物中，具有良好的抗菌、抗病毒和抗肿瘤活性，其衍生物作为腺苷激酶抑制剂和抗HCV药物已进入三期临床研究，但迄今为止该类化合物仍缺少有效的合成方法。.本项目解决了Vorbrüggen糖基化不适于合成7-去氮嘌呤核苷的方法学难题，同时系统研究了糖基化时碱基的取代基、溶剂、温度和催化剂对反应的影响，研究表明7位吸电子取代基团是影响反应进行的重要因素之一，同时对于7-去氮鸟嘌呤碱基，8位的溴代对反应的进行至关重要，最终提出了一条通用的运用Vorbrüggen糖基化合成7-去氮嘌呤核苷的方法。.同时运用已经建立的合成方法，对一系列天然产物核苷进行了全合成研究，特别是完成了7-去氮鸟嘌呤核苷Cadeguomycin及其类似物的全合成研究，并在10克级别规模上完成了工艺研究，是目前为止文献报道的最简洁和实用的合成方法，该方法对于相关的核苷化学研究具有重要的科学意义，并将在药物化学、核酸检测等领域具有广泛的应用前景。.为了解决2'-取代7-去氮嘌呤核苷的合成问题，设计开发了运用金催化的临己炔基苯甲酸酯作为核糖2'-羟基保护基团并进行了系统的研究，为该类结构化合物的合成开发了一条新的策略。另外本项目同时研究了利用流式化学合成仪来进行7-去氮核苷的糖苷键合成反应，流动合成具有重复性好、无放大效应和便于自动化控制等优势，对流动合成在合成中的应用积累了大量的动力学和传质传热数据，为进一步的应用奠定了基础。.最后本项目形成了一个具有80多个结构多样性的7-去氮核苷化合物库，后续进一步的生物活性与结构的关系，有助于发现新的具有优良生物活性的先导化合物。