缰核介导药物奖赏调控的神经生物学机制

缰核（Hb）作为前脑到中脑负反馈的中枢驿站，直接参与中脑边缘多巴胺（DA）系统的调控，是个体进化过程中趋利避害机制的重要组成部分。申请人的前期研究发现损毁Hb外侧部（LHb）可以通过经典条件反射机制增强海洛因和食物相关的靠近行为，这一发现为DA奖赏网络最新学说"靠近协调模块理论"提供了实验证据；同时还发现环境线索诱导的海洛因复吸过程中LHb内侧被显著激活，提示靠近协调假说也可能与海洛因复吸相关。本项目拟采用自由活动大鼠阵列微电极单位放电记录、微透析、免疫组化、生物芯片等技术研究在药物关联的靠近行为中LHb介导的神经信号通路（重点围绕苍白球内侧、被盖吻内侧核、中脑腹侧被盖）、神经递质、激活的中枢神经网络。采用深部脑电刺激技术（DBS）探讨高频、低频或复合电刺激LHb对海洛因觅药以及复吸行为的影响。可望阐明LHb在以DA为主的中枢奖赏网络中的作用和机制，为海洛因复吸防治提供潜在治疗靶点。

缰核（Hb）作为前脑到中脑负反馈的中枢驿站，直接参与中脑边缘多巴胺（DA）系统的调控，是个体进化过程中趋利避害机制的重要组成部分。本项目采用大鼠静脉自身给药、深部脑电刺激、微透析、蛋白组学等技术研究外侧缰核(LHb)及关联核团在海洛因觅药行为中的作用和机制，为海洛因复吸防治提供潜在治疗靶点。本项目研究主要发现:(1)损毁缰核不仅增强海洛因、食物相关的巴甫洛夫条件性动机行为，也可以增强辨别信号和新奇事件刺激相关的动机反应;(2)急性复合刺激（高低频脉冲交替）LHb可以显著抑制海洛因复吸行为; (3)激活边缘下前额皮质的AMPA受体可以减弱海洛因觅药行为；（4）阻断伏隔核壳部mGlur5受体减弱海洛因觅药行为；(5)iTREQ蛋白组学研究发现，海洛因线索类型和戒断时间存在缰核差异化蛋白表达，涉及的系统包括代谢、成瘾、应激、防御、免疫、炎症反应等。这些结果提示LHb参与了海洛因觅药关联学习过程，可以作为深部脑电刺激技术治疗海洛因成瘾的潜在靶点。