Th17细胞促进中性粒细胞介导的慢性乙型重型肝炎患者肝损伤机制及临床转归的研究

慢性乙型重型肝炎（Chronic severe hepatitis B，CSHB）发病率及病死率高，发病机理复杂，其中继发感染是导致CSHB发生发展常见的原因之一。当前的研究表明患者中性粒细胞功能异常会造成患者继发感染机率增加，且中性粒细胞在肝组织浸润会加重肝组织损伤，但具体机制尚不清楚。Th17细胞产生的IL-17是调节中性粒细胞的重要细胞因子，而且Th17细胞和中性粒细胞之间的相互作用是当前国际上的研究热点。结合我国CSHB临床发病的特征和实验室前期工作，本项目将通过系统的断面与动态随访研究，观察CSHB疾病进展的不同时期和治疗的不同阶段患者外周血以及肝脏内中性粒细胞和Th17细胞的免疫学变化特点，并密切结合患者的临床指标和疾病转归进行分析，以阐述这些免疫学变化的临床意义。此外，本项目还将重点研究患者继发细菌感染后，中性粒细胞和Th17细胞相互作用的内在联系及在CSHB中的预后意义。

慢性乙型重型肝炎（Chronic severe hepatitis B，CSHB）发病率较高，病死率高，发病机理复杂，其中继发感染是导致CSHB发生发展最常见的原因之一。当前的研究表明，患者中性粒细胞功能异常会造成患者继发感染的机率增加，而且中性粒细胞在肝组织浸润会加重患者肝组织损伤，但具体的机制尚不清楚。Th17细胞产生的IL-17是调节中性粒细胞的重要细胞因子，而且Th17细胞和中性粒细胞之间的相互作用也是当前国际上的研究热点。结合我国CSHB临床发病的特征和实验室前期工作，本项目首先对HBV相关肝硬化（HBV-LC）患者疾病进展过程中，Th17细胞的增加是否与患者疾病进展相关以及可能的机制进行了研究。项目入组了78例HBV-LC患者、23例慢性乙型肝炎患者，并选取32例健康对照（HCs）进行对比研究。同时对13例HBV-LC患者、23例慢性乙型肝炎患者和12例健康对照的肝组织进行免疫组化对比分析。结果发现：1）外周血内Th17细胞频率及IL-17血浆水平随着HBV-LC患者肝脏疾病的病情加重而升高；2）肝组织内富集的IL-17阳性细胞数量与肝纤维化分期及疾病的严重性密切相关；3）体外实验显示：IL-17与其活化的单核细胞能激活HSCs，并促进肝纤维化发展和细胞因子的产生。项目同时对接受甲泼尼龙(MP)治疗的“慢加急”肝衰竭（ACLF）患者的疗效与髓样树突状细胞（myeloid dendritic cell，mDC)相关性进行了研究。项目入组了30例HBV相关的ACLF(HBV-ACLF)患者接受为期10天的MP治疗，后随访至28天，并与同期只接受传统治疗（CM）的26例HBV-ACLF患者和30例健康对照（HC）进行对比研究。结果显示：1）ACLF患者外周血中功能性DC亚群的频率明显降低；2）与存活组相比，两组死亡或接受肝移植患者的功能性DC亚群的频率明显降低；3）ACLF患者基线水平降低的mDC与高的死亡率相关，MP治疗的ACLF患者28天的死亡率明显降低；4）在MP治疗的前10天，患者外周血mDC出现快速下降，随后，MP生存组患者出现mDC数量逐渐升高以及总胆红素值下降超过30%；然而，与MP生存组相比，MP非存活组患者缺少类似的变化，这些患者仍保持较低的mDCs水平。