糖脂双层膜界面在阿尔茨海默病Aβ肽聚集中的作用研究

Cell membrane surface can initiate the fibrous aggregation of Amyloid beta peptide (Aβ), which plays a crucial role in the pathogenesis of Alzheimer’s Disease (AD). The study of glycolipid interface effect on Aβ fibrillization is primary for unveiling the mechanism of Aβ aggregation on cell membrane, which will provide important information for understanding the origin of AD and design/preparation of effective drugs.. This project aims to apply the glycan library to investigate the Aβ fibrillization on glycan lipid bilayer interface. By selecting the specific monosaccharide, disaccharide, trisaccharide and polysaccharide, we can analyze the interplay of different glycans on the kinetics of Aβ fibrillization on lipid bilayer interface and build up the corresponding library. Also, by using lipid bilayer microarray, we aim to investigate the effect of glycan lipid raft environment on Aβ fibrillization. These specific aims will facilitate the discovery of effective drugs for preventing Aβ fibrillization on cell membrane and eventually the cure of AD.

细胞膜界面能诱导淀粉样肽(Amyloid β, Aβ)在人体内聚集形成纤维状斑块，从而导致阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)的发生。研究糖脂双层膜界面在抑制或诱导Aβ聚集中的作用规律，是阐明Aβ在细胞膜上纤维化机理的关键，对于认识阿尔茨海默病的发病机理及设计、制备有效的治疗药物有重要意义。. 本项目将通过系统研究不同类别的单糖、二糖、三糖和聚糖在磷脂双层膜上对Aβ纤维化的协同作用，明确糖脂双层膜界面在抑制或诱导Aβ纤维化中的作用规律，建立不同糖脂界面影响Aβ纤维化的数据库；利用糖脂双层膜点阵，研究糖脂脂筏界面对Aβ聚集行为的影响，进而揭示Aβ聚集体破坏细胞膜实现其细胞毒性的机制。本项目的顺利实施将为开发能抑制Aβ在细胞膜上纤维化从而治愈阿尔茨海默病的药物提供理论和实验依据。

表/界面在阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)病理过程中发挥了重要作用，AD相关多肽Aβ分子的产生、胞内扩散、胞间传播、细胞内吞及脑内清除等过程都是通过Aβ与细胞膜界面的相互作用来完成的。本项目通过设计与制备不同种类的表界面体系(如聚合物薄膜、磷脂双分子层、自组装单层膜等)，系统研究了Aβ在各种表界面上的寡聚纤维化行为，并揭示了表界面的物理化学性质(如双亲性、粗糙度、手性等)对Aβ异常聚集行为的影响规律。取得的进展如下：.(1)揭示了聚合物表面的粗糙结构诱导或抑制Aβ异常聚集行为的分子机理，提出了通过表面粗糙度来限制Aβ分子的扩散运动并抑制Aβ聚集的新方法；.(2)揭示了由磷脂分子扩散运动介导的磷脂膜界面调控Aβ纤维化的分子机理，为磷脂层包裹体系的生物学应用提供了重要实验和理论依据；.(3)结合分子动力学模拟，调节表面分子的手性，揭示了手性表面通过减弱与Aβ的手性识别作用和缩短Aβ的表面停留时间来抑制Aβ纤维化的分子机理；.(4)基于磷脂/胆固醇双分子层界面，明确了磷脂膜界面的亲疏水性对Aβ纤维螺旋结构的影响规律，建立了用于分析Aβ纤维螺旋结构的弹性力学物理模型；.(5)在磷脂膜中引入糖脂分子，研究了Aβ在糖脂及其脂筏界面上的寡居纤维化，揭示了糖脂脂筏通过调控Aβ扩散运动来影响Aβ异常聚集行为的分子机理。.以上结果为阐明Aβ多肽在表/界面上异常寡聚纤维化行为的分子机理以及了解表/界面在AD病理过程中的重要作用提供了实验和理论依据，为制备能抑制相关生物过程的药物打下了基础。在国际核心期刊发表SCI论文14篇，在国内国际学术会议上做口头报告9次，培养研究生5名，申请中国发明专利2项。