老年抑郁症和轻度认知功能损害神经环路基础及其与APOE基因交互作用研究

本课题将基于我们在老年抑郁症（LLD）和遗忘型轻度认知功能损害（aMCI）研究领域的前期积累，利用遗传影像学策略深入探讨抑郁情绪和记忆障碍相关神经环路的结构和功能病理机制。在中国汉族人群中同期选择LLD、aMCI、aMCI 伴发LLD者及其匹配健康对照组人群，利用多模态脑神经影像学技术研究与抑郁情绪和记忆相关神经网络的结构和功能连接模式特征；结合新修订的多维度认知神经心理评估，逐层深入研究特定人群情绪和记忆神经环路信息整合的共同机制和专有特性，明确抑郁和记忆神经环路相互作用的关键节点；并结合APOE基因型分析aMCI和LLD患者抑郁情绪和记忆神经环路结构与功能变化的遗传学机制，为阐明LLD和aMCI的神经病理机制提供理论依据，期望能有利于推进两种疾病的有效预防和治疗措施研究。

临床研究表明老年期抑郁和记忆损害高度共存且交互密切，显著增加了向老年性痴呆转化风险，目前抑郁和痴呆患者核心认知模式、情绪和记忆神经环路的信息整合共同机制和专有特性不明。既往研究表明APOE ε4基因型是老年性痴呆进程的高风险基因，且和抑郁情绪也存在交互作用，本研究结合APOE 基因型分析遗忘型轻度认知障碍（aMCI） 和恢复期老年抑郁（RGD）患者抑郁情绪和记忆神经环路结构与功能变化的遗传学机制。.首先，我们对RGD和aMCI患者的核心认知领域进行分析，发现aMCI患者比RGD患者认知损害领域更广泛、程度更重，但两者核心损害领域认知损害模式基本一致，执行功能处于核心地位，均可介导临床因素和认知功能之间的关联性，这可能是促使两者向痴呆转化的认知损害基础特征。.第二，多模态神经影像研究主要发现：1）RGD和aMCI患者默认网络分析提示内侧额上回与PCC功能连接下降可能是两种疾病多领域认知功能损害的共性，而双侧角回和左侧额中回与PCC功能连接下降则可能是RGD患者特征性改变。2）采用复杂图论分析技术探讨大脑白质结构连接网络拓扑属性，发现aMCI和RGD患者脑白质网络均具有“小世界”连接属性，全脑网络连接强度和全局效率均显著降低；两类患者脑区局部节点效率均以额叶脑区降低为主，而aMCI患者比RGD在后扣带皮层的效率损害更为显著。3）利用优化像素形态学分析方法评估受试者脑灰质体积，发现情绪调节的神经环路脑区灰质体积萎缩与抑郁症状密切相关，而前额叶-顶叶等认知功能脑区灰质体积萎缩与认知损害密切相关。抑郁症状严重程度与记忆损害的交互作用主要发生在右额下回和脑岛叶以及左额叶内侧回，并导致这些脑区的灰质体积降低，这为两者共病显著增加老年痴呆的发病风险提供新的神经生物学证据。.第三、遗传影像研究主要发现：1）正常人群默认网络分析发现APOEε2和ε4携带者功能连接均显著下降，但两者在双侧前扣带回功能连接随年龄增长的变化趋势相反：ε2携带者增高，ε4携带者下降，同时受教育年限与功能连接值正相关，可能是影响痴呆发病的重要因素。2）aMCI患者脑灰质体积分析发现aMCI ε4携带者左内侧额叶、左侧岛叶和楔叶体积与年龄呈显著负相关，而ε2携带者三个脑区灰质体积与年龄呈显著正相关。本项目初步结果提示APOEε2和ε4等位基因在老年人认知相关脑结构与功能变化上可能具有相反效应。