用于蛋白多肽药物透皮给药的相转化水凝胶微针贴膜的优化设计的研究

本研究拟以须精确给药的胰岛素为模型药物，考察我们最近发明的相转化水凝胶微针贴膜用于蛋白多肽透皮给药的能力范围、使用条件和优化设计。蛋白多肽的非注射给药是本领域科学家投入了近80年发研发努力而尚未实现的夙愿。十几年前，刺透表皮而不伤及真皮和神经的微针技术的出现极大地提高了蛋白多肽类药物透皮吸收的成药性。但是，文献报道的几种微针（无机物空心微针、无机物实心微针、多糖速溶微针）均尚难以实现简单方便、经济实用、安全可靠的蛋白多肽药物的透皮控释。相转化水凝胶微针以聚乙烯醇为基质，干燥时足以刺透表皮，吸收体液后溶胀打开扩散通道。前期研究显示这一微针兼有制备简便、给药量可控、蛋白稳定、不残留微针物质于皮肤等一系列优点，是实现蛋白多肽药物非注射给药的理想技术平台。本项目中，我们将系统地研究相转化水凝胶微针的组成、溶胀率、浇铸程序、针尖尺度与药物释放曲线及药动学的关系，建立针对不同药物和治疗需求的设计原则。

本研究以胰岛素为模型药物，考察了相转化微针透皮贴剂用于蛋白多肽药物透皮给药的能力范围、使用条件、和优化设计，在实验动物和研究者自身取得了理想的结果，首次实现了这一制剂在胰岛素非注射给药上的成药性。由于胰岛素患者众多、剂量较大、给药必须频繁、在剂量上和时间上亦须精准，实现其成药性微针透皮给药的难度极大，却最能说明相转化微针贴剂对于大量其他蛋白多肽药物均适用。. 本课题团队发明的相转化微针是继实心微针、空心微针、速溶微针之后的第四代微针，其克服了此前三代微针技术分别遇到的缺少载药容量、易堵而须复杂缓慢的推注机制、在皮层留有聚合物沉积等成药性障碍，被认为成药性的希望。与本团队同时独立发明这一技术的英国Belfast皇后大学团队虽然专利优先权早了9天，其采取的溶胀而不溶解的策略为共价交联。为避免将胰岛素暴露于化学反应条件，药物载于交联后的微针点阵背面，造成扩散路径过长，生物利用度<1%，不具成药性。本课题采用巧妙的冷冻微晶交联实现溶胀不溶解，胰岛素可以安全地载于微针针尖，扩散通路大为缩短，胰岛素利用度高出英国团队100倍。后来加入这一领域的美国北卡大学药学院团队在英国技术上添加了葡萄糖响应功能，得到了大众媒体的广泛关注。但是，其生物利用度同样仅为本课题技术的1%，而且响应血糖浓度释放胰岛素的机制须靠大量担载葡萄糖氧化酶来实现，不具成药性。. 本课题负责人和团队成员以及感兴趣的医院工作人员志愿参加的小范围人体实验重现了模型猪上得到的20%的透皮释放率，达到了代替胰岛素注射的控糖效果，而且在给药与进食的时间关系上更为宽松，避免了掩人耳目注射后进餐时间变故造成的血糖过低风险。另外，这一制剂在60°C烘烤3天而不损失，使用中不需冷藏防冻，贴附状态下淋浴洗澡不受影响，极为方便。. 基于本课题技术的PCT专利申请分别在中国、美国、日本获得授权；文章发表在功能材料学顶级期刊Advanced Functional Materials等期刊上；课题实施过程中培养了1名博士生、3名硕士生；课题获得2012年上海市药学会3等奖。关于奖项，效率不及本课题1%的英国团队获得了美国药学会功勋论文奖（期刊与本课题相同）、英国生物学－生物技术协会的整体创新奖、英国最大的跨国药企GSK的新兴科学家奖；效率同样不及本课题1%的美国团队获得麻省理工学院2015年35/35奖。