基于喹诺酮结构的双功能分子的设计、合成与抗耐多药结核分支杆菌活性及其构-效关系研究

Tuberculosis (TB), especially multi-drug resistant TB (MDR-TB), has remained the first bacterial cause of mortality worldwide in recent 20 years. The discovery and development of new medicines with novel mechanism of action is a major keystone for TB treatment and control..We have been specialized in quinolone research for 40 years. Recently, multifold benzothiazinones (BTZ) and imidazo[1,2-a]pyridine amides (IPA) with novel targets DprE1 and QcrB, respectively, were found to possess excellent in vitro and in vivo activity against Mycobacterium tuberculosis (MTB) and MDR-MTB in our lab. In this work, two series of dual-function molecules (about 110 new compounds) will be designed and synthesized through various linkers between IPA and BTZ pharmacophores with the nitrogen atom of the side-chains at C-7 position of some quinolones (second-line anti-TB drugs), and their structure-activity relationship (SAR) will be discussed. Our primary object is to discover 1~2 candidates with potent activity against MTB (especially MDR-MTB), novel mechanism of action , high effect, low toxicity and good druggability, which can provide base and support to the enrichment of this field in China and development of new anti-TB drugs with own intellectual rights.

结核病(TB)[尤其是耐多药TB（MDR-TB) ]是近20年全球细菌感染引起死亡的第一杀手，寻找和开发具有全新作用机制的抗TB新药是有效控制与治疗TB的关键。在40年喹诺酮抗菌药研发工作的基础上，近期我们发现多个新骨架的苯并噻嗪酮类(BTZ)和咪唑并吡啶酰胺类(IPA)化合物（已申请专利10项），它们对结核分枝杆菌（MTB）表现出纳摩尔级的体外活性，其中的代表物显示强大的体内抗TB疗效。本研究将通过不同的连接子使上述具有新靶点的BTZ和IPA（靶点分别为DprE1和QcrB）药效团与某些喹诺酮（二线抗TB药物）7-位侧链的末端N原子相连，设计合成具有新作用机制的双功能分子目标物（约110个），深入研究其构-效关系（SAR）等，力争发现1-2个对MTB（尤其是MDR-MTB）高效、低毒及成药性良好的候选物，为拓展我国在杂合药物领域的研究并最终研制出拥有自主知识产权的抗TB新药奠定基础。

苯并噻嗪酮类(BTZ)和咪唑并吡啶酰胺类(IPA)是近年报道的两类具有全新作用机制（靶点分别为DprE1和QcrB）的抗TB化合物，二者相应的代表物Macozinone（PBTZ169）和Telacebec(Q203)目前均处于Ⅱ期临床试验阶段。某些喹诺酮抗菌药（如环丙沙星，左氧氟沙星，莫西沙星）作为二线抗TB药物已广泛用于临床。本研究分阶段分别设计并合成了PBTZ169-喹诺酮杂合体（36个）和Q203-喹诺酮杂合体（25个）。结果发现，绝大部分杂合体对标准株MTB H37RV的活性（MIC：1- >10μg/mL）远弱于PBTZ169或Q203和莫西沙星。在9个具有良好活性（MIC：<1μg/mL）的杂合体中，仅化合物WAP-1930对H37RV的MIC值为0.216μg/mL,其明显大于PBTZ169（MIC：< 0.016μg/mL）或莫西沙星（MIC：0.042μg/mL）。进一步研究表明，尽管WAP-1930对喹诺酮耐药株的MIC值（0.103μg/mL）仅为莫西沙星（MIC：1.106μg/mL）的十分之一，但仍低于PBTZ169（MIC：< 0.016μg/mL）。鉴于此，我们在继续合成其余杂合体的同时，对本项目的研究方向及时进行了调整，设计合成了另外两类杂合体：PBTZ169-利福霉素杂合体（82个）和硝基呋喃-噁二唑杂合体（49个）。结果发现，多个目标物对MTB-H37Rv及MDR-MTB株表现出优秀的广谱活性（MIC：< 0.016μg/mL）和低细胞毒性（CC50：> 64μg/mL）。基于随后的心脏毒性（即10μM时对hERG K+通道的抑制率）、药代动力学（PK）和口服急性毒性等试验数据，我们初步确定了2个候选化合物WAP-2001和WAP-2002，并将于近期开展其体内抗TB活性研究。相关研究结果已发表3篇SCI论文，并获得1项发明专利授权。