利用单细胞组学技术研究人脑情感与记忆神经环路的细胞多样性和异质性

Three research groups join together to explore the human brain neural cell heterogeneity and diversity by using single-cell multi-omics sequencing including single-cell transcriptomics, single-cell Hi-C and single-cell whole genomic DNA methylome landscapes, specifically focus on the PFC, hippocampus and hypothalamus. Combining with mutli-channel whole-cell patch, mouse genetics, we will systematically study the diversity and heterogeneity of specific brain region. This project will lead to the understanding the molecular and cellular mechanism of emotion and learning memory.

依托中国科学院生物物理研究所、北京大学生物动态光学成像中心、浙江大学医学院的三个课题组拟针对人脑情感与记忆神经环路的核心脑区，包括前额叶皮层、海马和下丘脑，取人不同发育期胚胎脑样品进行单细胞转录组、单细胞Hi-C 、单细胞全基因组甲基化测序技术等多个单细胞组学技术分析。并结合多通电生理分析、转基因小鼠的应用，系统研究人脑情感与记忆相关脑区神经环路的发育特点、细胞亚型分类、功能特征及其内在的分子和细胞调控机制。该研究将有助于揭示情感记忆环路发育过程中的细胞组成、功能构成和环路连接特点，为绘制该环路基因表达、分子调控图谱奠定了重要基础。

项目团队在该项目执行期间，主要通过单细胞多组学测序技术分别解析了人脑前额叶以及海马的胚胎发育过程的单细胞转录组图谱，并对其中关键的细胞类型进行了系统的功能研究，为绘制最终完整的人脑细胞图谱，奠定了重要的基础。研究结果主要发表在Nature (2018, 2020)，Neuron（2019），Cell Research (2018)等杂志上。.　　前额叶皮层和海马体都参与人脑情感与记忆神经环路，是人类思想和记忆的重要物质基础。从灵长类祖先进化到现代人类的过程中，大脑容量增加了三倍，而这增加的部分主要体现在前额叶皮层面积的增加上。 “人脑前额叶到底由哪些细胞组成，这些细胞又是如何在胚胎发育过程中产生的”这些关键的脑科学问题知之甚少。海马体，是由端脑的内侧区域发育而来，是大脑中一个至关重要的特殊结构。海马体是边缘系统的一部分，在信息编码、短时记忆、长时记忆、空间导航等方面发挥着重要作用，另外，海马体和癫痫、智力障碍、阿尔茨海默病等多种病理的发病机制密切相关，引起了临床医生和神经科学家的广泛关注。在阿尔茨海默氏症中，海马体是最先受到影响的大脑区域之一，早期症状包括记忆力丧失和定向障碍。. 研究团队揭示了在人类大脑前额叶皮层发育过程中神经干细胞的种类和特点，以及兴奋性神经元生成、迁移和成熟的三个关键阶段 （Nature 2018）。同时，我们还发现在不同的脑区中，神经元特点的异质性，以及与脑发育疾病之间的关系(Cell Research 2018)。研究人员还运用钙成像方法记录胚胎期人脑的不同类型干细胞和神经元对神经递质和调质的反应，对胚胎期人脑发育过程中的不同类型细胞进行了功能和分子标记的分类（Neuron 2019）。 此外，研究团队系统阐明了人海马体胚胎发育过程中的基因表达调控网络和细胞命决定因子，绘制了高精度发育细胞图谱，解析了海马发育过程中的不同细胞类型及其关键的分子与调控网络。该研究结合跨物种平台，多角度比较在海马的进化过程中，人类与啮齿类动物海马的关键差异，全方位多层次地揭示海马发育的重要关键时间节点以及关键基因（Nature 2020）。这一系列的研究为脑发育的科学研究，以及相关疾病临床应用和治疗奠定了有力的前期基础。