红景天抗胰岛素抵抗及其相关代谢性疾病药效物质基础研究

基于红景天及有效部位在体内和体外显示出的抗胰岛素抵抗及相关代谢性疾病的优良的药理活性和初步的化学研究基础，本项目拟采用药理活性跟踪筛选并结合不同的特异的药物靶标，将现代微量、快速、在线等集成的分离分析策略与传统分离、分析技术相结合，对常用中药红景天活性部位化学成分进行系统研究，从影响糖代谢的三个不同靶点 1）对PTP1B作用； 2) 对a-葡萄糖苷酶抑制作用；3)对钠-葡萄糖同向转运体（SGLT）的影响；对分离得到的化合物进行构效关系研究。重点探讨不同结构类型化合物对三种体外模型的作用规律,结合体内药效学实验，诠释红景天抗胰岛素抵抗及相关代谢性疾病药效物质基础，同时力争获得红景天活性部位中抗胰岛素抵抗活性物质具有的基本结构特征，为创新药物研究提供先导结构，为进一步开发具有自主知识产权的新型药物奠定基础。

基于红景天及有效部位在体内和体外显示出的抗胰岛素抵抗及相关代谢性疾病的优良的药理活性和初步的化学研究基础，本项目对常用中药红景天活性部位化学成分进行系统研究，从大花红景天的乙醇提取物中共分离得到60个化合物，包括24个木脂素类化合物。其中14个化合物为新化合物。采用已确定的8-O-4'型异木脂素及其苷类化合物的合成路线对该类化合物进行合成。利用该合成路线共合成得到20个8-O-4'型异木脂素及其苷类化合物，其中包括9个8-O-4'型异木脂素类化合物，11个8-O-4'型异木脂素苷类化合物。将分离及合成得到的单体化合物进行了三个靶点的活性筛选1）对PTP1B作用； 2) 对a-葡萄糖苷酶抑制作用；3)对钠-葡萄糖同向转运体（SGLT）的影响；结果显示部分单体化合物具有较好的a-葡萄糖苷酶抑制作用和钠-葡萄糖同向转运体（SGLT）抑制作用，其中化合物HJTEA-60-3显示了较好的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其IC50值为96.8µM，而阳性对照药阿卡波糖的IC50值则为387.2µM。此外，在对SGLT2的活性评价方面，化合物HJT30-4在浓度为1×10-5M时对SGLT2的抑制率为86.8%，化合物HJT30-11在浓度为1×10-5M时对SGLT2的抑制率为67.1%。同时，利用这些筛选模型对红景天提取物及各个部位进行了体外活性筛选，体外实验发现红景天提取物有效部位在终浓度为10 g/ml 时对基因重组的人PTP1B的抑制率为 89.3％; 其对PTP1B的50％抑制率的浓度（IC50）为 1.436 μg/ml。 从红景天活性部位获得的三个组分群对PTP1B抑制作用的IC50值分别为3.217，0.566和0.164 μg/ml。红景天提取物在浓度为 250 μg/ml 时对-葡萄糖苷酶的抑制率为96.5％，此浓度的阳性对照药拜唐平对-葡萄糖苷酶的抑制率为69.4％。红景天提取物对-葡萄糖苷酶50％抑制的浓度IC50为76.94 ug/ml。在体内活性筛选方面，红景天有效部位显示出了较强的胰岛素增敏作用，调节糖脂代谢紊乱作用以及延缓糖吸收作用，其有效剂量为50-200mg/kg。本项目的研究结果共发表论文4篇，其中SCI收录论文2篇，影响因子分别为2.816和0.944，EI收录论文1篇，会议论文1篇。共申请专利4项。培养博士生2名。