靶器官和组织特异性蛋白酶切割的蛋白药物和人血清白蛋白融合蛋白的研究

蛋白药物已成为现代制药工业的重要组成部分。蛋白药物的长效化改造在提高病人的顺应性，减少副反应，提高疗效上具有重要作用。人血清白蛋白融合技术已经发展成为蛋白药物长效化改造的一个通用技术，目前已有8个基于该技术的药物进入了不同阶段的临床研究。然而传统的人血清白蛋白融合技术在改善蛋白药物的药代动力学性质（如体内半衰期）的同时往往伴随着药效动力学性质（如生物学活性和生物分布）的降低。在借鉴PEG修饰技术发展趋势的基础上，我们提出了可解离的人血清白蛋白融合技术的设想：通过在蛋白药物和人血清白蛋白之间插入能够被靶器官和组织中的蛋白酶特异性地切割的多肽序列，使得蛋白药物以可控和靶向的方式在体内被释放，从而在药代动力学和药效动力学性质之间达到最佳平衡，使其发挥最大疗效。通过本研究将为长效蛋白药物开发中面临的药效动力学和药代动力学之间的矛盾提供一种通用的解决方法。

人血清白蛋白融合技术已经成为改善蛋白和多肽药物药代动力学性质的一种通用技术。然而传统的人血清白蛋白融合技术在改善蛋白药物的药代动力学性质（如体内半衰期）的同时往往伴随着药效动力学性质（如生物学活性和生物分布）的降低。我们提出了可解离的人血清白蛋白融合技术的设想：在蛋白药物和人血清白蛋白之间插入能够被蛋白酶或还原剂切割的接头，使得两者能够发生解离，从而使蛋白药物恢复活性。以干扰素、Onconase以及GLP-1等多个蛋白和多肽药物作为模式蛋白，我们证明了融合蛋白的解离速率对其药代/药效学性质具有重要影响。通过对融合蛋白的解离速率进行调节可以实现融合蛋白体内疗效的最大化。本研究为长效蛋白药物开发中面临的药效动力学和药代动力学之间的矛盾提供一种通用的解决方法。