LFA-1在IBD发生中对Treg/Th17平衡的调控作用及机制研究

调节性T细胞(Treg)/Th17失衡与炎症性肠病(IBD)有密切关系。我们及其它研究显示，IBD患者肠粘膜及外周血Treg和Th17功能及LFA-1表达有明显异常并与疾病活动度相关。LFA-1作为淋巴细胞激活、增殖与分化的重要调节因子参与了对Treg和Th17的分化调控，但在IBD发生中LFA-1对Treg/Th17平衡的调控机制不清楚。本研究拟在LFA-1基因缺失鼠IBD模型中，观察LFA-1与IBD发生的关系，以及对外周血淋巴组织中Treg和Th17数量及功能的影响；通过提取动物体内CD4+T细胞进行体外诱导分化探讨LFA-1与Treg及Th17相关调节因子（TGF-β等）的作用关系；然后将体外分化的Treg、Th17细胞或LFA-1单抗回输模型动物，评价IBD临床病理指标变化。结合临床研究，分析LFA-1在Treg/Th17平衡失调中的作用机制，为寻找IBD治疗的新靶点提供依据。

调节性 T 细胞(Treg) /Th17失衡与炎症性肠病(IBD)有密切关系，LFA-1 作为淋巴细胞激活、增殖与分化的重要调节因子参与了对 Treg 和 Th17 的分化调控，但在 IBD发生中 LFA-1对Treg/Th17平衡的调控机制不清楚。本研究首先观察了IBD患者LFA-1表达与疾病活动度的关系，发现LFA-1与IBD患者的疾病行为有密切关系，IBD患者外周血单核细胞（PBMC）上LFA-1的表达显著低于健康对照组。LFA-1基因缺失小鼠对DSS结肠炎的耐受性差，其外周血CD4+、Treg细胞比例低于野生型小鼠，其中LFA-1缺失炎症组伴TGF-β1、IL-10分泌减少；野生型和 LFA-1缺失炎症组血清IL-17A、TGF-β1、IL-10水平和结肠组织Foxp3 mRNA表达均高于相应对照组。体外研究证实，LFA-1参与了Treg细胞的分化和功能调控，能上调Treg细胞分泌抗炎因子如TGF-β1、IL-10等；进一步研究还发现，LFA-1基因缺失鼠CD4+、CD62L+ Naïve T的诱导分化具有可塑性，在不同刺激因素作用下可实现iTreg和Th17细胞之间的诱导转变，在IL-2和TGF-β作用下能诱出iTreg细胞；低剂量的TGF-β和IL-6可成功诱导出Th17细胞，加入IL-23后能够促进更多Thl7细胞的产生；说明LFA-1参与了Treg和Th17细胞的分化与调节。体内研究表明，经体外诱导的Treg细胞治疗LFA-1基因缺失IBD模型鼠疗效低于野生型模型鼠，提示Treg细胞的功能发挥和细胞因子的分泌受到抑制相关；而回输体外诱导的Th17细胞后，LFA-1缺失时可促进Th17/Th1、Tc1分化并促进其向炎症部位迁移；这是一个有趣的现象，提示LFA-1在调控Treg/Th17平衡的过程中，可能还参与更多信号调控T细胞分化。另外我们在研究Treg及Th17时同时发现，肠道普拉梭菌能够影响Foxp3+Treg细胞及相关细胞因子如IL-10和TGF-β1的分泌，并可减轻TNBS诱导的结肠炎程度。这为今后深入研究肠道菌群与LFA-1、Treg细胞、Th17细胞的关系及在IBD发生中的作用机制提示了一个新的研究方向。这对揭示IBD发病中T细胞分化、功能调节的机制及寻找 IBD 治疗的新靶点将具有重要的科学意义和潜在临床价值。