LL-37经骨髓间充质干细胞携带回输干预耐多药铜绿假单胞菌肺部感染的研究

临床常见的耐多药铜绿假单胞菌肺部感染及其所致的肺损伤是医学难题，抗生素无效及肺损伤无法修复导致死亡率很高。人抗菌肽LL-37具有明确的抗感染活性。前期研究表明骨髓间充质干细胞（MSCs）是良好的基因运载工具，而且能修复肺损伤，同时具有一定的抗炎抗感染活性。本研究设想，分离鉴定及球状体培养MSCs后,将LL-37基因通过Lentiviral载体稳定转染至MSCs，体外研究携带LL-37的MSCs及其条件培养基对铜绿假单胞菌的抑制作用，并探讨其对菌株信号传感QS系统和生物被膜形成的影响；随后经气道回输携LL-37的MSCs至铜绿假单胞菌肺部感染小鼠模型，使LL-37直接到达感染部位表达并发挥生物活性，探讨二者联合的抗感染及抗感染性肺损伤活性。研究预期LL-37经MSCs携带进入肺部微环境中表达，二者同时发挥抗感染、抗炎和修复炎症性肺损伤作用。研究将为耐多药细菌肺部感染探索一条潜在的理想新途径。

临床常见的耐多药铜绿假单胞菌肺部感染及其所致的肺损伤是医学难题，抗生素无效及肺损伤无法修复导致死亡率很高。由于耐多药铜绿假单胞菌肺炎和泛耐药铜绿假单胞菌肺炎除了在药物选择上具有很大的困难外，其所导致的炎症性肺损伤也是死亡率高的直接原因，所造成的经济负担和社会负担与日俱增。所以，对耐多药PA肺炎患者而言，除了单纯的对抗耐多药细菌外，还必须中和内毒素、减轻局部炎症反应、修复肺损伤。. 研究结果表明间充质干细胞（MSCs/ASCs）的条件培养基对巨噬细胞的吞噬作用具有调节和加强作用。MSCs干细胞可以通过旁分泌途径分泌细胞因子发挥抗炎作用，在LPS所致的肺损伤中发挥修复作用。脂肪组织来源间充质干细胞（ASCs）和经典MSCs在很多方面十分相似，因为脂肪组织本身并不是必需的且通过微创手术容易得到大量ASCc，因此我们进一步研究采用了ASCs。采用外源性ASCs治疗可以增加肺对细菌的清除，并减低细菌的系统性扩散。ASCs治疗对BALF中IGF-1水平也无影响，但可上调血清中IGF-1浓度； ASCs治疗可通过抑制COX2过表达及增强15-PDGH低表达降低感染时PGE2的过表达；在使用ASCs同时添加外源性PGE2会抵消掉ASCs的保护作用，单独使用外源性PGE2会进一步加重感染；通过抑制PGE2的过表达，ASCs治疗可增加巨噬细胞对铜绿假单胞菌的吞噬和杀灭作用。. 研究探讨了干细胞在体外和体内的抗感染及抗肺损伤活性与能力，并对其中的相关机制进行了深入阐述。干细胞通过进入肺部微环境中分泌、诱导相关因子的表达变化等方式，发挥抗感染、抗炎和修复炎症性肺损伤作用。研究为耐多药细菌肺部感染的干预探索提供一条潜在的新途径。