HMQ-12k调控Wnt/Frizzled信号分子抑制非小细胞肺癌转移作用的研究

Metastasis has become the main reason of lung cancer death in clinical. It is known to that Wnt signal pathway is an important signaling pathway in epithelial-mesenchymal transformation（EMT）, which is closely related to the tumor metastasis. So drug development targeted at Frizzled in Wnt signal pathway is a potent therapy in tumors metastasis. In the previous study, using cell membrane chromatography technology, we found that taspine had anti-tumor activity. Recently，we found that taspine derivative HMQ-12k could target Frizzled-8. Also，HMQ-12k downregulated c-myc expression levels which is target gene in Wnt pathway and could inhibit NSCLC metastasis. Based on the promising results, in this study we adapt high、low expression of Frizzled cell model to verify the target of HMQ-12k and further explore its inhibition on Wnt signaling pathway, EMT markers and a series of metastasis related genes. By orthotopic transplantation tumor model and small animal imaging technology, we explore its anti-metastasis effect in vivo. The aim of this study is to provide the basis for action and to clarify the anti-metastasis mechanism of HMQ-12k, for finding the novel compound with effective anti-lung cancer metastasis.

肺癌转移是导致肺癌患者死亡的主要原因之一。Wnt信号通路是调控上皮间质转化（EMT）的重要信号通路，和肿瘤转移密切相关。因此，针对Wnt信号通路Frizzled受体的特异性药物开发为肿瘤转移治疗提供了新思路。塔斯品碱为运用细胞膜色谱模型从陕西秦巴山区药用植物中筛选得到的抗肿瘤活性成分，近期研究表明全新结构的塔斯品碱衍生物HMQ-12k能够作用于Frizzled受体，降低Wnt通路靶基因转录蛋白c-myc的表达，具有抑制非小细胞肺癌（NSCLC）转移作用。本项目将采用高、低表达Frizzled细胞模型确证HMQ-12k的作用靶标；研究其作用于Frizzled胞外位点后，对Wnt通路、EMT和转移调节分子的抑制作用。通过体内原位移植瘤模型和小动物成像技术验证HMQ-12k的体内抗转移能力，阐明HMQ-12k抗NSCLC转移作用及分子机制，为开发靶向Frizzled受体的抗肺癌转移药物奠定基础。

肺癌作为一种严重影响人群身心健康甚至危机生命的常见病与多发病，在世界范围内，肺癌的发病率呈逐年上升趋势。肺癌转移是导致肺癌患者死亡的主要原因之一。研究表明，Wnt信号通路是调控上皮间质转化（EMT）的重要信号通路，和肿瘤转移密切相关。因此，针对Wnt信号通路的特异性药物开发为肿瘤转移治疗提供了新思路。前期研究工作中，应用细胞膜色谱模型从陕西秦巴山区药用植物中筛选得到的抗肿瘤活性成分塔斯品碱，通过对塔斯品碱一系列的结构改造，筛选得到联苯类的衍生物保持了最初的生物活性。本项目研究表明全新结构的塔斯品碱衍生物HMQ-12k能够作用于Frizzled受体，降低Wnt通路靶基因转录蛋白c-myc的表达，具有抑制非小细胞肺癌（NSCLC）转移作用。在青年科学基金的资助下，本课题按照预期计划顺利开展，取得了一系列研究成果：本项目研究结果表明HMQ-12k能够通过作用于Wnt/β-catenin和EphrinB2抑制肺癌和结肠癌的转移； 负向调控Wnt通路、转移调节分子和EphrinB2信号通路。这些结果为阐明HMQ-12k抗肺癌和结肠癌的作用分子机制奠定基础。此外，经过对HMQ-12k一系列结构优化改造的过程中，筛选发现了全新结构的衍生物HMQ-F2和F5，采用siRNA技术发现其作用靶点为β-catenin，通过体内和体外一系列实验研究了其抗宫颈癌转移的作用机制，为其进一步开发奠定了基础。目前申请人以第一作者发表了与本青年科学基金相关的SCI研究论文7篇（总影响因子26.298），中文核心期刊论文1篇。