基于代谢组学探究盾叶薯蓣降血脂的药效物质基础及作用机制

To clarify the material basis and mechanism of Traditional Chinese Medicine (TCM) with hypolipidemic activities is one of the bottlenecks and difficulties in the current domestic TCM research and development. Lipid-lowering drugs Dun-Ye-Guan-Xin-Ning with Dioscorea zingiberensis (DZ) as its main ingredients shows clear clinical efficacy, but its unknown effective components and mechanism limit its clinical application in recent years. In our previous research, we confirmed the hypolipidemic activities of DZ ethanol extract, investigated its toxicity and found new structural type of compounds based on chemical screen. In view of this, metabonomic research ideas will be adopted, a three-dimensional model of DZ extract parts—biomarkers—hypolipidemic efficacy will be established. According to the intrinsic link, the relationship and synergies between the groups will be elucidated, the active extract part and the mechanisms will be clarified, as well as the active compounds will be obtained. The potential of this project will not only solve the problem related to material basis of efficacy, outcome measures and quality control of DZ to provide critical data for future DZ facing international trends, but also find potential biomarkers to provide a scientific basis for the diagnosis and treatment of hyperlipidemia.

阐明中药降血脂的物质基础和作用机制是当前国内中药研发的瓶颈与难点之一。以盾叶薯蓣为主要成分的降脂药物盾叶冠心宁临床疗效明确，但其药效成分和作用机制不明限制了其近年来在临床的应用和相关药物的研发。本项目基于前期研究证实的盾叶薯蓣的降脂疗效和无毒副作用，以及化学筛选发现的新结构类型化合物的工作基础，拟采用代谢组学研究策略，构建盾叶薯蓣提取部位—生物标记物—降脂药效的三维模式，依据三者的内在联系，揭示组间关系和协同作用，优选出活性部位，阐明作用机制并获取活性单体化合物。本项目不仅能解决盾叶薯蓣药效物质基础、疗效指标和质量控制相关的技术问题为今后中药盾叶薯蓣面临的国际化走向提供关键数据，同时也能发现盾叶薯蓣治疗高血脂症的潜在生物标记物，为高血脂症的诊断和治疗提供科学依据。

盾叶薯蓣，传统用于活血化瘀、行气止痛、养血安神。它的根茎提取物盾叶冠心宁片，主要用于治疗高血压、高血脂和冠心病，其药效物质和不良反应至今尚未阐明。此项研究过程中，我们采用基于液质联用技术的化学筛选方法从盾叶薯蓣的低极性部位分离得到酚类成分13个，其中新化合物5个，从水溶性部位分离得到皂苷类成分7个。同时，建立了多种体外细胞模型评价酚类化合物体外的抗炎、抗氧化和降脂活性，发现酚类化合物在体外表现了不同程度的抑制脂肪生成的活性。使用3T3-L1脂肪细胞模型进一步对二芳基庚烷类化合物的抑制脂肪生成活性进行研究，并采用多平台的代谢组学方法，研究了该化合物对细胞代谢通路的调控，发现它能通过影响脂肪酸合成、糖酵解及三羧酸循环等多条通路来抑制脂肪生成，并进一步采用分子生物学的方法对其中关键的代谢酶加以验证。通过本项目的实施，申请人首次建立了中药提取成分-代谢组学-作用机制的研究主线和思路，为今后开展中药及中药复方的药效物质基础研究提供了重要的理论指导，为阐明传统中药多靶点的作用机制提供了有力依据。更重要的是，通过对该植物的药效物质进行探究，阐明了该植物除传统提及的皂苷为有效成分外，还发现二芳基庚烷类化合物也是其中重要的降血脂有效成分，并发现了其调节脂肪生成的重要代谢途径和酶。为该中成药的临床推广奠定了重要的理论基础。