Periostin/整合素途径在前列腺癌骨转移微环境中的作用及其机制研究

We have proved that Periostin（PN）was highly expressed in the tissue of prostate cancer and was associated with a higher positive rate in the tissue of prostate cancer in the patient with bone metastasis.Continous Analysis and study have demonstrated that PN binding to integrin αvβ3 not only regulates the expression of matrix metalloproteinase (MMP-2), but also actives the downstream FAK/c-src signaling pathway, while the PN/integrin pathway also identifies itself with the organization of bone. Therefore, this study is designed to investigate the role and mechanism of the PN/integrin pathway in the microenviroment of the bone metastasis of prostate cancer. We would like to observe the effect of the PN/integrin pathway on the biological behaviour of prostate cancer cell and osteoblast by raising the expression of PN in the two distinct cells and influencing different integrins; to observe the role of the PN/integrin pathway in the microenvironment of the bone metastasis of prostate cancer by co-culturing the two cells in vitro and building the model of the bone metastasis of prostate cancer in nude; to explore the mechanism of the PN/integrin pathway promoting the bone metastasis of prostate cancer by regulating the FAK/c-src signaling pathway and detecting the expression of MMP. This study is conducive to confirm the role and mechanism of the PN/integrin pathway in the bone metastasis of prostate cancer, and to lay the foundation for a new intervention target for prostate cancer.

我们研究发现 Periostin(PN)在前列腺癌组织中高表达，而在骨转移患者的前列腺癌组织中会呈现更高的阳性率。继续研究及预实验初步表明在前列腺癌中PN与整合素αvβ3结合不仅调控MMP-2的表达而且激活下游FAK/c-src信号通路。而PN/整合素途径本身也参与骨的形成过程。因此本课题拟进一步探讨PN/整合素途径在前列腺癌骨转移微环境中的作用及机制。通过上调PN在前列腺癌细胞及成骨细胞中的表达并干预不同的整合素，观察PN/整合素途径对两种细胞生物学行为的影响；通过体外共培养上述两种细胞并构建前列腺癌骨转移裸鼠模型，观察PN/整合素途径在前列腺癌骨转移微环境中的作用；通过干预FAK/c-src信号通路并检测MMP的表达，进一步明确PN/整合素途径促进前列腺癌骨转移的机制。本研究有助于明确前列腺癌骨转移过程中PN/整合素途径的作用及机制，为发现一个新的前列腺癌骨转移的干预靶点奠定基础。

Periostin（PN）是我们通过蛋白质组筛选的蛋白，围绕该蛋白进行了一系列研究。本项目以PN/整合素途径在前列腺癌骨转移微环境中的纽带作用为研究重点，同时开展了PN在前列腺癌中的表达与前列腺癌病理相关性研究以及其相关联蛋白COPB2在前列腺癌中的表达及作用的研究。研究表明PN促进前列腺癌侵袭是通过PI3K信号通路发挥作用，通过阻断 PI3K通路抑制Periostin诱导的细胞侵袭；PN的上游调控机制： TGF-β/STAT3/twist1信号通路能激活POSTN表达并促进前列腺癌细胞的上皮间质转化从而进一步促进前列腺癌的侵袭和转移；成骨细胞通过PN促进PC细胞增殖和侵袭，PC细胞通过PN促进成骨细胞增殖；TGF-β介导了成骨细胞对PC细胞中PN表达的诱导，而PN通过整合素αVβ3和αVβ5发挥作用；干扰PN表达能够明显抑制PC细胞的骨转移。通过研究明确了PN促进前列腺癌侵袭和转移的上下游机制，更进一步解决了前列腺癌骨转移为成骨性转移特点是可能通过PN/整合素途径发挥双向的调节作用所致。这对于明确前列腺癌的骨转移机制具有一定的指导意义，为发现新的前列腺癌骨转移的干预靶点奠定基础。此外还发现PN与前列腺癌肿瘤血管生成有关，这充分说明PN在前列腺癌的发生发展中起着重要作用。我们通过分析蛋白质组学结果，绘制蛋白互作网络，发现PN与COPB2蛋白相关联。我们通过研究COPB2发现COPB2在前列腺癌组织中高表达，与年龄、Gleason评分及PSA术后生化复发呈正相关；COPB2能够促进前列腺癌的增殖是而且是通过MEK-ERK/p38-CREB/c-fos信号通路实现的。这不仅进一步丰富了PN在前列腺癌中作用的研究，而且为发现前列腺癌的另一个生物标记物COPB2奠定了基础。