DSCR3调控APP转运在唐氏综合征认知功能障碍中的作用及机制研究

Down's syndrome (DS) is one of the most common chromosomal abnormalities. Most patients have cognitive impairment, which seriously affect the quality of life. However, there is no effective treatment and the pathological mechanism is not clear. Therefore, it is of great significance to study the mechanism of DS cognitive impairment. Previous studies showed that Down syndrome critical region protein DSCR3 increased significantly in DS mice brain, and downregulated DSCR3 rescued the cognitive dysfunction phenotype in DS mouse model. It is suggested that the overexpression of DSCR3 may be involved in the occurrence of DS cognitive dysfunction, but the specific mechanism is not clear. Further studies have shown that overexpression of DSCR3 decreased the expression of vesicle transport related protein SNX17 and the content of amyloid precursor protein (APP) on the cell surface. So, we hypothesize that overexpression of DSCR3 induces abnormal APP transport by reducing SNX17 and resulting in cognitive dysfunction of DS. This project will study the role of DSCR3 in cognitive impairment of DS on the cellular and animal level, and elucidate its molecular mechanism, so as to provide new targets for the treatment of DS cognitive dysfunction.

唐氏综合征（DS）是最常见的染色体异常疾病之一。大多数患者存在认知功能障碍，严重影响生活质量。然而，目前无有效治疗方法且病理机制不清楚。因此，针对DS认知障碍的机制研究具有重要意义。申请人前期研究发现唐氏综合征关键区域蛋白DSCR3在DS小鼠模型脑组织中表达显著升高，并且降低DSCR3可以改善认知功能障碍。说明DSCR3的过表达可能参与DS认知功能障碍的发生，但具体机制并不清楚。进一步研究显示过表达DSCR3引起囊泡转运相关蛋白SNX17表达降低且淀粉样前体蛋白（APP）在细胞膜上的含量减少。因此，我们提出假设：DSCR3的过表达通过降低SNX17引起APP转运异常从而导致DS的认知功能障碍。本项目将从细胞和动物整体水平研究DSCR3在DS认知功能障碍中的作用并阐明其分子机制，从而为DS认知功能障碍的治疗提供新靶标。

DSCR3位于唐氏综合征核心区域，该区域被认为与唐氏综合征的发病直接相关。然而DSCR3是否参与唐氏综合征的发病并不清楚。本项目旨在明确DSCR3及Retriever复合物在唐氏综合征认知障碍中的作用并从细胞和动物整体水平研究DSCR3的过表达导致认知功能障碍的具体机制，研究靶向干预DSCR3是否可以改善唐氏综合征认知功能障碍相关的病理及行为学表型。.我们在前期研究中发现DSCR3的过表达导致Retriever复合物相关SNX17蛋白水平降低。因此，我们构建了SNX17敲除小鼠，并发现SNX17纯合敲除致死，杂合敲除小鼠正常存活。通过行为学筛选我们发现降低SNX17的表达引起小鼠的社交障碍表型。鉴于唐氏综合征患者也存在社交障碍症状，我们认为此发现仍具有重要意义。利用原代培养神经元及在体高尔基染色技术我们发现敲除SNX17后神经元树突棘的成熟度降低。进一步的研究发现DSCR3和SNX17与p140Cap结合，降低SNX17的表达减少了p140Cap在突触后的分布，从而引起神经元树突棘成熟度降低及功能损伤。本部分研究不仅明确了DSCR3高表达与唐氏综合征的发病密切相关，而且阐明了DSCR3/SNX17引起神经损伤及社交障碍的具体机制。另外，我们也构建了敲除DSCR3的小鼠，并且发现DSCR3敲除小鼠纯合致死，而杂合小鼠认知及社交行为没有显著异常。目前已将DSCR3敲除小鼠与唐氏综合征模型鼠杂交，为进一步检测降低DSCR3表达是否可以改善唐氏综合征模型小鼠的行为学表型奠定基础。除此之外，我们发现神经元提取的外泌体中含有DSCR3和SNX17蛋白，为进一步检测DSCR3及SNX17是否通过外泌体在神经系统中发挥重要功能提供线索。.本项目参与发表SCI论文2篇（Brain research，2020；Ageing research reviews，2021），参与培养博士后1名，博士研究生2名，硕士研究生1名。