全身麻醉药物干预情绪记忆的机制研究

Occupational exposure to trace concentrations of inhalational anesthetics may result in various forms of unfavorable health response. The rate of suicide and the incidence of mental disorder in male anesthesiologists are higher than other medical professionals. There are reports of an increased risk for abortion and fetal malformations in female anesthesiologists. Furthermore, emotional memory is influenced by the occupational exposure to anesthetic gases. The aim of current study is to explore the interference of different concentrations and different exposure time of inhalational anesthetics on emotional memory through animal experiments. It is based on former clinical research and investigate the effect of inhalational anesthetics on emotion regulated factor and memory regulated factor through calcineurin-immediate early genes pathway. Current study does not simply analyze the relationship of general anesthetics and memory, but explore the influence of general anesthetics on emotion and emotional memory of occupational personnel from cognitive psychology aspect. The investigation is not only the research of toxicology of anesthetics but also aim to protect occupational personnel and provide theory basis and treatment target to emotion related diseases.

长期暴露于充斥有微量吸入性麻醉药物环境中的麻醉医生，其自杀率、罹患精神疾病率（男性）和自然流产率、畸胎率（女性）均显著高于其他医疗专业的人群，而且其情绪记忆也受到职业暴露的明显影响。本课题在前期临床研究的基础上，拟通过动物实验考察吸入麻醉药物不同浓度和不同暴露时间对情绪记忆的干预，并以神经钙蛋白-即刻早期基因通路为切入点，观察吸入麻醉药物对情绪调节分子和记忆调节分子的影响，以期为全身麻醉药物对认知功能的影响和麻醉专业的职业暴露危险提供实验依据。本实验不同于以往单纯对全身麻醉药物与记忆之间关系所做的研究，而是从人文关怀的角度，以认知心理学领域考察职业环境中的全麻药物对职业从业人员的情绪及情绪相关记忆的影响。本课题不仅是对麻醉药物的毒理进行研究，更可为保护职业暴露人群以及治疗和预防创伤后应激综合症等情绪相关疾病提供理论基础和治疗靶点。

背景：相比于中性记忆，情绪记忆具有更为强烈、持续时间长的特点，因此在记忆形成阶段可能具有某些特殊的机制；以往动物研究的结果显示，异氟醚暴露会显著抑制情绪记忆的形成。神经钙蛋白是脑内唯一一种钙离子依赖的磷酸酶，可以通过将底物去磷酸化，抑制学习记忆相关基因的表达，进而抑制记忆的形成。本研究探查了异氟醚对记忆形成的抑制作用，是否依赖于海马和杏仁核脑区神经钙蛋白及其下游因子ERK和Egr-1的变化；以及，神经钙蛋白的拮抗剂FK506能否逆转行为学和分子信号通路的变化。方法：成年C57BL/6小鼠在1.3%异氟醚或空气暴露1小时后接受腹腔注射FK506或其对照剂。1小时麻醉苏醒期后，将小鼠进行条件性恐惧记忆训练（CFC），其后30min（短期恐惧记忆）和48小时以后（长期恐惧记忆），小鼠接受恐惧记忆测试。同时，在异氟醚暴露后的不同时间点，利用Western Blot和免疫荧光检测海马和杏仁核中神经钙蛋白、P-ERK和Egr-1表达量的变化。此外，我们还检测了1.5%异氟醚暴露2小时对大鼠条件性味觉厌恶记忆（CTA）的影响，以及对杏仁核脑区神经钙蛋白、P-ERK和Egr-1表达量的影响。结果：在短期和长期记忆测试中，小鼠的环境恐惧记忆和声音恐惧记忆均被异氟醚暴露抑制，同时，海马和杏仁核中神经钙蛋白的活性明显增加，以及P-ERK和Egr-1的表达量降低。这些行为学和分子的变化可以被神经钙蛋白的拮抗剂FK506所逆转。此外，在CTA训练前1.5%异氟醚暴露2小时，会损伤大鼠的条件性味觉厌恶记忆，同时伴随有杏仁核脑区神经钙蛋白活性增加、P-ERK和Egr-1表达量降低。结论：异氟醚暴露引起的负性情绪记忆的损伤与海马和杏仁核脑区神经钙蛋白的活性增加、P-ERK和Egr-1的表达降低有关，神经钙蛋白的拮抗剂FK506可以逆转异氟醚对情绪记忆的抑制作用，这可能是通过减少神经钙蛋白对P-ERK的去磷酸化、进而抑制下游Egr-1表达量降低引起的。本研究对阐明术后认知功能障碍的机制、探索情绪相关性疾病如创伤后应激障碍的治疗提供了新的分子靶点。