CD147与Integrin α3β1 相互作用的结构基础及其在肝癌恶性进展中的生物学意义

基本信息
批准号:30970564
项目类别:面上项目
资助金额:32.00
负责人:余晓玲
学科分类:
依托单位:中国人民解放军第四军医大学
批准年份:2009
结题年份:2012
起止时间:2010-01-01 - 2012-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:RongguangZhang,杨向民,冯强,唐娟,廖成功,赵蒲,崔洪勇,李勇
关键词:
肝癌晶体结构α3β1CD147Integrin信号转导
结项摘要

CD147是促进肝癌恶性进展的重要分子。我们的研究已证实HAb18G/CD147与信号转导关键分子Integrin α3β1共定位于肝癌(HCC)细胞膜上,通过Integrin α3β1介导的FAK-Paxillin和FAK-PI3K-Ca2+ 信号通路促进肝癌细胞的侵袭和转移。我们解析的HAb18G/CD147的晶体结构也提示CD147可能以二聚体的形式结合异源二聚体的Integrin α3β1。本项目拟在上述结构和功能研究的基础上,采用非晶体学结构生物学研究方法(ITC、SPR)与复合物晶体结构解析有机结合的策略,揭示CD147与Integrin α3β1相互作用的结构基础,并通过定点突变和功能验证明确这种相互作用对肝癌细胞生物学行为的影响。本研究不仅是阐明二者结构-功能关系和信号调节机制的重要突破口,也将为发现和确定新的药靶,进行基于结构的抗肝癌浸润转移药物的新药设计和研发奠定基础。

项目摘要

CD147分子是属于免疫球蛋白超家族(IgSF)的I型整合跨膜糖蛋白,是促进肿瘤恶性进展的重要细胞粘附分子。Integrin是异源二聚体的跨膜双向信号传导分子。我们以往的细胞生物学研究表明:HAb18G/CD147与跨膜双向信号转导分子Integrin α3β1共定位于肝癌(HCC)细胞膜上,通过Integrin α3β1介导的FAK-Paxillin和FAK-PI3K-Ca2+ 信号通路促进肝癌细胞的侵袭和转移。我们首次解析的HAb18G/CD147晶体结构也提示,CD147可能以二聚体的形式结合异源二聚体的Integrin。本项目拟在上述结构和功能研究的基础上,采用非晶体学结构生物学研究方法(ITC、SPR)与复合物晶体结构解析有机结合的策略,揭示CD147与Integrin α3β1相互作用的结构基础,并通过定点突变和功能验证明确这种相互作用对肝癌细胞生物学行为的影响。本研究不仅是阐明二者结构-功能关系和信号调节机制的重要突破口,也将为发现和确定新的药靶,进行基于结构的抗肝癌新药设计和研发奠定基础。. 通过本项目的立项和实施,阐明了有关CD147与integrinα3β1相互作用的几个关键问题:1)HAb18G/CD147的 Ig-I domain结合integrin β1亚基的βA-domain; 2)SiRNA抑制HAb18G/CD147表达或integrin配体模拟肽(GRGDS)竞争性抑制CD147-integrin相互作用,可降低Integrin下游信号分子FAK表达和磷酸化水平,导致细胞骨架重排,降低肝癌细胞的迁移、侵袭、MMPs分泌和肿瘤生长潜能;3)HAb18G/CD147分子的聚化对其生物学功能的发挥至关重要,破坏寡聚可能通过影响其与integrin的结合而影响integrin下游信号关键分子MAPK的激活以及MMP2的分泌,进而导致CD147原有细胞生物学功能的减弱或丧失。. 任何未知结构的蛋白质的结晶和结构解析都具有一定的挑战性和风险性。由于本项目在进展过程中遇到技术困难,未能按照原定研究计划解析CD147与Integrinα3β1复合物的晶体结构。但现有研究结果揭示了参与相互作用的CD147 domain及integrin关键残基等信息,为进一步合理设计和优化蛋白表达以及复合物晶体结构的解析提供了重要

项目成果
{{index+1}}

{{i.achievement_title}}

{{i.achievement_title}}

DOI:{{i.doi}}
发表时间:{{i.publish_year}}

暂无此项成果

数据更新时间:2023-05-31

其他相关文献

1

Enhanced piezoelectric properties of Mn-modified Bi5Ti3FeO15 for high-temperature applications

Enhanced piezoelectric properties of Mn-modified Bi5Ti3FeO15 for high-temperature applications

DOI:10.1111/jace.16978
发表时间:2020
2

TRPV1/SIRT1介导吴茱萸次碱抗Ang Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞衰老

TRPV1/SIRT1介导吴茱萸次碱抗Ang Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞衰老

DOI:10.3969/j.issn.1001-1978.2022.02.019
发表时间:2022
3

BiVO4/Fe3O4@polydopamine superparticles for tumor multimodal imaging and synergistic therapy

BiVO4/Fe3O4@polydopamine superparticles for tumor multimodal imaging and synergistic therapy

DOI:10.1186/s12951-021-00802-x
发表时间:2021
4

黄曲霉毒素B1检测与脱毒方法最新研究进展

黄曲霉毒素B1检测与脱毒方法最新研究进展

DOI:10.3969/j.issn.1000-4440.2021.03.031
发表时间:2021
5

黑色素瘤缺乏因子2基因rs2276405和rs2793845单核苷酸多态性与1型糖尿病的关联研究

黑色素瘤缺乏因子2基因rs2276405和rs2793845单核苷酸多态性与1型糖尿病的关联研究

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2019.12.008
发表时间:2019

余晓玲的其他基金

相似国自然基金

1

非编码端粒RNA异常表达在肝癌恶性进展中的生物学意义及机制研究

批准号:81372606
批准年份:2013
负责人:安家泽
学科分类:H1803
资助金额:65.00
项目类别:面上项目
2

CD147与integrin相互作用多向调控肝癌细胞凋亡的机制研究

批准号:81071691
批准年份:2010
负责人:蒋建利
学科分类:H1803
资助金额:31.00
项目类别:面上项目
3

HNF1α与14-3-3ξ相互作用的分子机制及其生物学意义研究

批准号:30971165
批准年份:2009
负责人:杨晓明
学科分类:H0301
资助金额:30.00
项目类别:面上项目
4

SUMO1介导的p65核转运在肝癌细胞恶性进展中的作用

批准号:81602120
批准年份:2016
负责人:刘珺
学科分类:H1802
资助金额:17.00
项目类别:青年科学基金项目