轴突变性诱发多巴胺神经元死亡中GDNF信号通路成员的作用与机制

帕金森病(PD)发生中，多巴胺神经元胞体死亡之前较长一段时间，已经出现了轴突末梢的逆行变性。但对轴突逆行变性致多巴胺神经元死亡的原因并不清楚。我们近来证实，轴突逆行运输障碍导致多巴胺神经元死亡。业已表明GDNF信号通路对多巴胺神经元的关键营养作用及其信号通路具有逆行运输的特点。我们推断"多巴胺神经元轴突末梢受损，GDNF信号逆行传导途径被阻断是多巴胺神经元死亡的重要原因"。本项目拟在前期研究工作基础上，利用我们建立的在体轴突逆行变性动物模型和体外神经元胞体轴突分隔培养模型，证明GDNF信号通路逆行运输阻断与多巴胺神经元死亡之间的直接关系，阐明GDNF及其受体逆行运输受阻对α-synuclein异常聚集的作用，探明GDNF及其受体逆行运输的分子机制和PD治疗药物潜在作用靶点。这个假说的直接证明，对多巴胺神经元变性和死亡机制的阐明、新的PD治疗药物靶点的寻找和药物设计具有重要的指导意义。