用于响应性超声/增强磁共振成像引导高强度聚焦超声治疗的纳米杂化凝胶体系

High intensity focused ultrasound (HIFU) therapy has been widely used in the treatment of uterine fibroids and other tumors, due to its non-invasive advantages. Nevertheless, the safer and more efficient clinical application for HIFU therapy is still a hot topic in the domestic and foreign researches. Nano-biotechnology provides HIFU the new ideas and patterns for the improved medical imaging and imaging guided HIFU treatment. Taking advantage of the structure features of nanogel system, the reactive oxygen responsive enzymes (superoxide dismutase and catalase) for ultrasound imaging and functional nanoparticles (iron oxide nanoparticles) for magnetic resonance imaging will be introduced into the hybrid nanogel system, with the electrostatic attraction and hydrophilic/hydrophobic self-assembly technology. A hybrid nanogel-based theranostic agent can be therefore constructed after a mild and efficient enzymatic polymerization process, which can achieve an efficient and safe ultrasound/magnetic resonance dual-mode imaging guided synergistic HIFU therapy, in response to pathological stimulation. The study of the responsive hybrid nanogel system here, with theoretical significance and practical value, can provide theoretical guidance and experimental data for the investigation of more efficient and safer theranostic agent in HIFU therapy.

高强度聚焦超声（HIFU）治疗由于其无创性等优点在子宫肌瘤等肿瘤治疗方面得到了广泛应用。尽管如此，进一步实现聚焦超声无创治疗技术更安全、更高效的临床应用，仍是国内外研究的热点课题。纳米生物技术为提高医学成像引导下的聚焦超声治疗提供了新的思路和模式。本课题拟利用纳米凝胶材料体系本身结构-功能特点，通过采用静电吸引及亲/疏水自组装工艺，将超声成像功能分子活性氧响应双酶（超氧岐化酶和过氧化氢酶）和磁共振成像功能粒子（纳米四氧化三铁颗粒）引入到纳米凝胶体系中，开发温和高效的酶催化聚合成胶方法制备出纳米凝胶基诊疗剂材料。在肿瘤等病变部位响应性刺激下，该新型纳米杂化凝胶材料可实现高效、安全的超声/磁共振双模式成像引导下聚焦超声增强消融治疗。本研究工作也为进一步实现更高效、更安全的聚焦超声治疗诊疗剂的设计和制备提供理论指导与实验依据，具有一定的理论意义和实际价值。

本项目从更加高效、安全的肿瘤诊断、治疗出发，结合纳米凝胶材料本身优良的多孔富水环境和高效物质传递结构-功能特点，利用生物酶催化反应的响应性和高效性，开发纳米杂化凝胶诊疗剂材料制备方法，实现病理区响应性酶催化反应增强成像，探索生物氧化还原酶诱导单线态氧治疗策略。项目主要内容包括：1）设计制备超顺磁氧化铁/氧化锰、活性氧响应的双酶分子共担载的杂化纳米凝胶体系材料，用于增强pH响应的双模式T1/T2磁共振造影剂材料、病变部位响应性的超声成像及T2加权的磁共振双模式成像研究；2）基于无机介孔纳米氧化硅（MSNs）、纳米金棒（Au NRs）基表面诱导及酶催化引发自由基聚合法，制备多元杂化凝胶体系用于肿瘤区酸性响应的超声成像/光声成像引导下药物释放、高强度聚焦超声（HIFU）治疗研究；3）对氧化还原酶诱导成胶机制研究进行探讨，得到一种新型的生物酶诱导产生单线态氧策略用于活性氧组分（ROS）响应的高效肿瘤治疗。在本项目的资助下，现已以第一作者和通讯作者在国外重要学术期刊ACS Nano、Biomaterials、Nanoscale、Advanced Materials发表SCI论文4篇，另有3篇相关工作正在审稿当中，申请相关国家发明专利2项（申请号201710317689.4、201710317688.X）。其中标志性的成果包括：1）率先开发出界面原位酰胺化诱导自组装工艺，结合漆酶催化聚合工艺，得到了一种制备无机-超分子-高分子多元纳米杂化凝胶材料体系的新方法；2）针对于肿瘤病变部位微环境特点和凝胶材料本身结构-功能特征，发展了一类利用高效酶催化反应实现病理区响应性诊断成像的材料，拓展了双模式成像（磁共振T1/T2成像、超声/磁共振成像）造影剂材料的制备方法；3）对氧化还原酶诱导成胶机制进行研究探讨，得到了一种新型的生物酶响应性催化反应诱导产生单线态氧的肿瘤治疗策略（酶动力学治疗EDT）。该项目从材料本身、成像检测到治疗手段进行一步步深入研究，为癌症的更安全、高效检测与诊断提供理论和实验基础，具有一定的临床研究价值。