HIF-1alpha介导凝血酶引起SAH后脑损伤的相关研究

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）具有高死亡率和致残率，其病理生理学尚未清楚。本课题组从2004年开始研究SAH后早期脑损伤，前期研究已经证实SAH后存在与脑血管痉挛、颅高压无关的急性脑损伤，但其机制仍不清楚。凝血酶具有毒性作用，可激活炎症因子的表达、引起细胞凋亡、诱发组织水肿、增加血脑屏障（BBB）通透性等等。SAH后早期，脑脊液中即出现高浓度凝血酶，这些具有细胞毒性作用的凝血酶可能是SAH后急性脑损伤的原因之一？目前未见相关研究报道。文献报道凝血酶可以诱发HIF-1α增加，而近年的研究显示HIF-1α可以介导损伤。所以，本课题拟观察SAH后凝血酶对神经元的影响，明确凝血酶在SAH后急性脑损伤中的作用；并进一步研究凝血酶是否通过HIF-1α途径产生最终的神经损伤，以期阐明SAH后凝血酶导致急性脑损的机制。

目前蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的病理生理学机制已经有了初步的认识，主要包括颅内压升高、脑血流量降低、脑灌注压下降、有氧呼吸的抑制、血脑屏障破坏、脑水肿及神经元的死亡。然而，具体的损伤机制及信号通路还需要进一步的深入研究。自噬具有维持细胞自我稳态、促进细胞生存的作用，但越来越多的研究证实自噬同样也可以引起细胞死亡。因此，自噬在蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中的作用成为了目前此研究领域的热点。许多研究证明在缺氧条件下自噬发生与HIF-1α相关。因此本研究旨在阐明自噬在蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中的作用及与HIF-1α的关系。在本研究中，我们分别应用自噬的诱导剂及抑制剂来调控自噬的水平，监测不同的自噬激活状态下早期脑损伤的程度，并通过检测凋亡相关蛋白来探讨自噬的作用机制；其次应用HIF-1α的抑制剂明确自噬与HIF-1α的关系。我们研究的结论蛛网膜下腔出血后急性期自噬通路被激活，并且在24h达到高峰；自噬是通过减少细胞凋亡来发挥保护作用，其中线粒体凋亡通路可能起关键作用；蛛网膜下腔出血后急性期自噬可能与HIF-1α相关。本研究为蛛网膜下腔出血的治疗提供新策略和新靶点。