新疆地区维吾尔族、哈萨克族2型糖尿病PTEN基因的表达及其调控研究

Xinjiang Uygur Autonomous Region is the Uygur, Kazak and other multi-ethnic neighborhoods, Uygur is a high incidence of type 2 diabetes, ethnic, and Kazakh incidence of diabetes in the same region is significantly lower than other regions of the same nation. PTEN can negatively regulate PI3K / AKT signaling pathway insulin insulin resistance, and thus involved in the pathogenesis of type 2 diabetes. This paper intends to study the Xinjiang Uygur, Kazak type 2 diabetes and a control group of PTEN gene expression was observed whether the PTEN gene expression by mutation, single nucleotide polymorphisms and epigenetic regulation of PTEN expression levels to explore, genetic learning and epigenetic modifications in Xinjiang Uygur, Kazak type 2 diabetes differences and characteristics, to clarify the expression of PTEN gene and its regulatory mechanism and Xinjiang Uygur, Kazak relations development of type 2 diabetes, for revealing the Xinjiang Uygur, Kazak pathogenesis and treatment of individual molecular targets provide the basis for screening type 2 diabetes.

新疆维吾尔自治区是维吾尔族、哈萨克族等多民族聚居区，维吾尔族是2型糖尿病高发民族，而同一区域的哈萨克族糖尿病发病率则明显低于同地区的其他民族。PTEN可负性调节PI3K/AKT胰岛素信号通路产生胰岛素抵抗,从而参与2型糖尿病的发病过程。本课题拟研究新疆维吾尔族、哈萨克族2型糖尿病和对照组中PTEN基因表达情况，观察PTEN基因表达是否受突变、单核苷酸多态性及表观遗传学调控，探讨PTEN表达水平、遗传学与表观遗传学修饰在新疆维吾尔族、哈萨克族2型糖尿病患者中的差异和特点，阐明PTEN基因表达及其调控机制与新疆维吾尔族、哈萨克族2型糖尿病发生发展的关系，为揭示新疆维吾尔族、哈萨克族2型糖尿病的发病机制及个体化治疗分子靶点的筛选提供依据。

本项目按原计划完成。在项目实施过程中，运用MassARRAY平台、全外显子组测序及乙酰化蛋白质组学定量等技术研究，研究新疆维吾尔族、哈萨克族2型糖尿病(T2DM)和糖耐量正常（NGT）组中PTEN基因表达情况，观察PTEN基因表达是否受突变、单核苷酸多态性及表观遗传学调控，探讨PTEN表达水平、遗传学与表观遗传学修饰在新疆维吾尔族、哈萨克族T2DM患者中的差异和特点。结果显示：1）维吾尔族T2DM患者的PTEN甲基化水平显著低于对照组，而哈萨克族T2DM患者的PTEN甲基化水平显著高于对照组，此外，在维吾尔族、哈萨克族2型糖尿病中，均存在差异CpG单位甲基化水平，可能作为诊断T2DM的潜在分子标记物。2）维吾尔族T2DM患者外周血单个核细胞（PBMC）中PTEN蛋白表达水平显著高于NGT组，而哈萨克族T2DM患者PBMC中PTEN蛋白表达水平显著低于NGT组，PTEN启动子甲基化与其表达之间存在负相关。miRNA-21在两民族T2DM组的均呈高表达，进一步研究发现PTEN与miRNA-21的表达无明显相关。上述结果提示维吾尔族与哈萨克族T2DM患者中PTEN启动子区域存在异常甲基化，DNA甲基化可能参与调控PTEN表达，且PTEN甲基化水平在两民族中存在差异，提示异常PTEN DNA甲基化可能在两民族T2DM发病机制中扮演不同角色。4）通过单核苷酸突变检测，我们分别在哈萨克族与维吾尔族T2DM组筛选到多个高频外显子突变位点，可能是哈萨克族T2DM病人的致病基因，且这些基因主要分布在代谢通路等信号通路，可能与T2DM的发生发展密切相关。5）本研究一共鉴定到位于120个蛋白上的422个乙酰化位点，其中103个蛋白的347个位点包含定量信息，将该数据用于后续的生物信息学分析。我们发现在T2DM/NGT组中有3个位点的修饰水平发生上调，5个位点的修饰水平发生下调。随后，我们对包含定量信息位点的蛋白质进行了系统的生物信息学分析，综合以上信息，对下游基于蛋白质组的深入研究提供了参考方向。本研究将有助于揭示新疆维吾尔族、哈萨克族2型糖尿病的发病机制及个体化治疗分子靶点的筛选提供依据。