自噬增强外泌体介导的抗原递呈在抗淋巴瘤中的作用及机制研究

Tumor cell-derived exosome (TEX) harbors specific tumor-associated antigens, which can be efficiently taken up by DC (also named as TEX-DC vaccine ) and activates CD8+T cells, thereby eliciting specific anti-cancer immunity. However, the anti-tumor immune responses induced by TEXs are mild, and thus, many strategies have been adopted to develop modified TEXs to elicit a more efficient antitumor immune response. Recent studies suggest that autophagy not only plays a key role in antigen processing in DC, but has also been implicated in the endo-/ exosomal pathway in antigen processing for MHC presentation in anticancer T cell immune responses. Our previous study found that lymphoma-derived TEX carried lymphoma specific proteins, and could induce CD8+T cell activity after DC uptake, which played an anti-lymphoma effect. In this study, we will further investigate the effects and mechanisms of TEX-DC vaccine as a novel immunotherapy for lymphoma by targeting autophagy pathway.

肿瘤外泌体TEX是DC负载抗原的天然转运载体，其携带的肿瘤相关特异性抗原，被DC摄取后（即TEX-DC疫苗）能有效的诱导CD8+T细胞活性而发挥特异抗肿瘤作用，然而单纯肿瘤来源的TEX产生的抗肿瘤免疫反应相对较弱。研究发现自噬不仅在DC的抗原递呈中起关键作用，且与内吞-外泌体途径在肿瘤抗原加工和递呈过程中存在相互调节作用，因此，靶向修饰自噬可能是提高TEX-DC疫苗的抗肿瘤活性而彻底清除肿瘤残留病灶的新策略。我们前期研究发现淋巴瘤来源的TEX不仅携带有淋巴瘤特异性蛋白，且被DC摄取后能有效的诱导CD8+T细胞活性而发挥有效抗淋巴瘤作用，在此基础上，本项目将进一步研究自噬增强TEX-DC在抗淋巴瘤中的作用及机制。

肿瘤外泌体TEX是DC负载抗原的天然转运载体，其携带的肿瘤相关特异性抗原，被DC摄取后（即TEX-DC疫苗）能有效的诱导CD8+T细胞活性而发挥特异抗肿瘤作用，然而单纯肿瘤来源的TEX产生的抗肿瘤免疫反应相对较弱。研究发现自噬不仅在DC的抗原递呈中起关键作用，且与内吞-外泌体途径在肿瘤抗原加工和递呈过程中存在相互调节作用，因此，靶向修饰自噬可能是提高TEX-DC疫苗的抗肿瘤活性而彻底清除肿瘤残留病灶的新策略。我们前期研究发现淋巴瘤来源的TEX不仅携带有淋巴瘤特异性蛋白，且被DC摄取后能有效的诱导CD8+T细胞活性而发挥有效抗淋巴瘤作用。在此基础上，本项目研究并揭示DLBCL 细胞分泌的外泌体特有的生物学特征，及在肿瘤免疫中发挥的多重作用，研究自噬增强TEX-DC在抗淋巴瘤中的作用及机制。发现DLBCL EXOs携带特征性的肿瘤抗原，能被 DC 和肿瘤细胞摄取并能转运分子到其他受体细胞；DLBCL EXOs 能促进基质细胞增殖、迁移、侵袭、血管新生并对Th2细胞起到一定程度的免疫抑制作用；DLBCL EXOs 作为抗原激活 DC后，与T细胞共培养能促进T细胞功能；TEXs免疫小鼠后在肿瘤负荷下能起到抗肿瘤作用；增强 DC 细胞自噬的情况下 TEX-DC 疫苗更具有抗淋巴瘤活性。为 DLBCL 的免疫治疗探索一种新的治疗模式。. 本项目实施至今，作为第一作者（或共同第一）及第一作者单位在国际专业刊物发表SCI论文9篇。课题相关论文有Frontier in immunology和British journal of haematology各1篇。在本项目基础上进一步获得浙江省基金重点项目资助1项。晋升副主任医师1名，晋升博士生导师1名，毕业硕士研究生2名。