胚胎干细胞抑制肿瘤细胞侵袭转移的关键因子及分子机制

The discovery of tumor tropism of stem cells revealed the intimate relationship between stem cells and tumor cells, but the functional role of stem cell in tumor invasion and metastasis is poorly understood. To investigate embryonic stem cell (ESC) and tumor cell interactions, we co-cultured mouse ESCs with mouse melanoma cells or mouse pancreatic cancer cells in transwell in vitro, and found that ESCs significantly inhibited tumor cell invasion. Injection of ESCs in tumor-bearing mice resulted in significant inhibition of tumor metastasis, and extension of survival. We carried out time course RNA-Seq analyses of ESC and tumor cell co-culture, and identified TP53-ID1 signaling as a major pathway involved in ESCs mediated differentiation of tumor cells, subsequently inhibited tumor invasion and metastasis. In this study, we will use bioinformatics platform (e.g. IPA、KEGG, etc.), CRISPR/Cas system, and other molecular biological methods, to further demonstrated the mechanism of ESCs mediated inhibition of tumor invasion and metastasis, and to provide new target and idea for clinical cancer treatment.

肿瘤趋化性的相关研究提示了肿瘤细胞与干细胞之间的密切联系，而干细胞在肿瘤治疗方面的研究还非常匮乏。在前期工作中，我们发现鼠源胚胎干细胞（ESCs）可以在体外环境中明显抑制鼠源黑色素瘤细胞、鼠源胰腺癌细胞等多种肿瘤细胞的侵袭作用，也可在体内环境中减少荷瘤小鼠的转移灶数目，延长实验动物的生存时间。之后，我们通过ESCs与肿瘤细胞混合共培养的实时RNA-Seq全转录组测序分析技术，发现TP53-ID1通路可以有效提高肿瘤细胞的分化水平，进而抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。本课题将在已有的实验基础上，应用IPA、KEGG等生物信息学平台，及CRISPR/Cas9基因编辑技术等分子生物学实验手段，进一步明确ESCs抑制肿瘤细胞侵袭、转移的分子机制，绘制完整信号通路，为ESCs介导的恶性肿瘤临床治疗提供新的靶点及实验室依据。

肿瘤趋化性的相关研究提示了肿瘤细胞与胚胎干细胞（ESC）之间的密切联系，而ESC在肿瘤治疗方面的研究还非常匮乏。为了深入探究ESC与肿瘤细胞的相互作用关系，我们在Transwell中对鼠源ESC与鼠源胰腺癌细胞进行共培养，发现ESC可以显著抑制肿瘤细胞的侵袭。应用ESC治疗的荷瘤小鼠，其肿瘤转移明显受到抑制。全基因组RNA-Seq测序发现ESC通过TP53及其下游通路介导肿瘤细胞侵袭、转移的抑制作用，提示了ESC在癌症临床治疗中的应用前景。. 由于症状隐匿、进展迅速，胰腺癌在人类肿瘤中生存期最短，被称为“癌中之王”，缺乏早期筛查的可靠手段。我们应用全基因组甲基化测序检测了胰腺癌、胰腺正常组织及血标本，并通过甲基化单倍体阻断发现原发胰腺癌标记物。研究中，我们从232例胰腺癌患者中获得了90例胰腺癌标本及546例血标本，检测得到171个原发胰腺癌特异性标记物及595个肿瘤综合标记物，并将其中排名前185位的标记物纳入研究集中，训练、评估其中56个标记物分级。在实验集和验证集中分别获得0.91的曲线下面积，并在CA19-9阴性的胰腺癌患者中取得了75%（训练集）和100%（验证集）的敏感性。因此，通过甲基化测序得到的胰腺癌特异性标记物在早期胰腺癌无创诊断中很好的应用前景，可以提供可靠的肿瘤标记物信息。