以G-四链体为靶点的平面型芳香生物碱-铂配合物小分子配体及其抗肿瘤活性研究

In recent, G-quadruplex DNA has been become the important molecular target during the antitumor drug research. This project focuses on the key proplems existed in current antitumor drug research: low selectivity and specificity to quadruplex DNA.Integrating the results of our primary research on the traditional Chinese medicine active ingredient oxoisoaporphine-Pt(II) complexes,we bring forward taking full advantage of the merits of the platinum complexes;follow the principles to enhance the specific recognition ability of the compounds to G-quadruplex;adopt various strategies,such as expanding the aromatic plane,linking side chain,to optimize and design the planar aromatic oxoisoaporphine and oxoaporphine alkaloids with some extent of antitumor activity,and synthesize a series of organic compounds.Then utilization of these organic compounds react with Pt(II) salts to synthesize a series of platinum complexes.By means of the optimization and design of theses alkaloid-platinum complexes,utilization of various binding modes (intercalation,terminal stacking,loop and groove binding,covalent binding) of platinum complexes interacting with G-quadruplex DNA,we realize the interaction regulation and control of platinum complexes and G-quadruplex on molecular level. Finally, the platinum complex ligands with high antitumor activity,low toxicity,high selectivity and specificity targeting G-quadruplex will be obtained via the antitumor activity screening test and the physiological effects studies on molecular and cellular level.

近年来，DNA G-四链体已成为抗肿瘤药物研究的重要靶点。本项目拟针对目前G-四链体小分子配体研究中存在的选择性不高、特异性不强的关键问题，结合本课题组有关中药活性成分氧化异阿朴菲铂配合物的前期研究结果，提出充分利用铂配合物的优点，遵循提高化合物对G-四链体的特异性识别能力的原则，采用扩大芳香平面、连接侧链等多种策略对具有一定抗肿瘤活性的平面芳香型的氧化异阿朴菲和氧化阿朴菲生物碱的进行优化设计、合成得到系列有机化合物，再与铂(II)盐反应合成系列铂配合物；通过平面芳香型生物碱铂配合物优化和设计，利用铂配合物与G-四链体DNA相互作用的多重结合模式（嵌插作用、尾部堆积、沟槽结合、共价结合），在分子水平实现铂配合物与G-四链体相互作用调控。通过分子水平、细胞水平的生理学效果研究和抗肿瘤活性筛选，最终获得具有高抗肿瘤活性、低毒，以G-四链体DNA为靶点的高选择性和特异性的铂配合物小分子配体。

近年来，DNA G-四链体已成为抗肿瘤药物研究的重要靶点。本项目针对目前G-四链体小分子配体研究中存在的选择性不高、特异性不强的关键问题，结合本课题组有关中药活性成分氧化异阿朴菲铂配合物的前期研究结果，通过化学合成、结构表征、药理学等研究，获得以G-四链体DNA为靶点的高选择性和特异性的中药活性成分平面芳香的氧化异阿朴菲、氧化阿朴菲生物碱、邻菲罗啉衍生物铂(II)配合物抗肿瘤小分子配体（活性化合物）17个；非G-四链体DNA为靶点的8-羟基喹啉衍生物、喹啉醛/胺希夫碱铂配合物6个；氧化异阿朴菲和氧化阿朴菲、8-羟基喹林衍生物、异喹啉衍生物、蒽腙等其它过渡金属配合物49个。对这些抗肿瘤配合物在细胞水平进行初步的抗肿瘤机制研究；完成13个活性化合物的急毒和裸鼠移植肿瘤有效性评价，发现具有潜在开发前景的先导化合物7个。发现通过引入水溶性手性增溶基团能增加水溶性并产生手性构效关系；通过扩大平面型芳香生物碱的面积可以增强配合物对端粒G4-DNA的选择性，并提高抗肿瘤活性。本项目提出和初步实现利用中药活性成分及其衍生物与金属活性中心配位调控效应的设计思想，为发现新型抗肿瘤金属药物提供了新的模式。. 本项目已发表SCI论文30篇，其中J. Med. Chem. 3篇，Free Radical Biology and Medicine 1篇，Eur. J. Med. Chem. 8篇，Oncotarget 2篇，Scientific Reports 2篇，Current Topics in Med. Chem. 1篇，Dalton Transactions 1篇，Metallomics 1篇，MedChemComm 3篇。获中国授权发明专利8项。参加化学与药学相关国际学术会议做大会报告1次，邀请报告8次，口头报告3次；参加化学与药学相关全国性学术会议做邀请报告7次。获2017年度广西科学技术特别贡献奖1项。培养国家百千万人才工程人选1名，博士5名，硕士2名。