乙型肝炎病毒表面抗原糖基化变异的生物学功能研究

蛋白质糖基化在病毒的生物周期中具有重要作用，乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）发生糖基化变异而带来的生物学功能改变已引起了国内外研究者的注意。随着慢性乙型肝炎抗病毒药物的临床广泛应用，HBV聚合酶区的变异日趋增多，与之编码区相对应的HBsAg也可发生改变。本研究拟在前期工作的基础上，根据我国HBV变异的实际特点，利用临床病毒分离株进行系统的生物学功能研究，主要包括抗原性、复制能力、分泌特点、病毒感染能力以及相关耐药变异后的对抗病毒药物敏感性等方面，同时结合生物信息学分析结果，探讨病毒糖基化变异对其生物学功能的影响及机制，以及所产生的临床意义。研究结果将有助于深化对HBV变异株的生物学功能了解，为更好地控制乙型肝炎病毒的传播、提高慢乙肝抗病毒治疗疗效提供依据，具有重要的社会和经济意义。

乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）发生糖基化突变而带来的生物学功能改变已引起了国内外研究者的注意。本课题根据我国HBV变异的实际特点，对我国HBV感染者中的HBsAg N-糖基化突变情况进行了分子流行病学调查，利用临床病毒分离株进行了系统的生物学功能研究，主要包括HBsAg突变后的抗原性变化、病毒突变株复制能力、分泌特点改变等方面，并结合生物信息学分析结果，探讨病毒糖基化突变对其生物学功能的影响及机制以及所产生的临床意义。同时从HBV准种角度对母婴垂直传播HBV在不同宿主体内进化规律和不同感染阶段全长准种异质性及其临床意义进行了研究。并结合当今病毒准种分析新技术，利用新型的高通量测序技术对病毒准种在慢乙肝抗病毒治疗疗效应答预测方面的特色和应用进行了系列研究。并研究了LHBs对慢乙肝抗病毒治疗的疗效预测和聚乙二醇干扰素延长治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎患者持续应答的预测指标。.课题进展顺利，按计划完成研究任务，达到预期目标。课题开展期间共发表论文11篇，其中SCI收录7篇，影响因子超过5分2篇，其中最高为11.3分。核心期刊4篇。获得国家发明专利1项。受邀国际学术会议作学术报告3次，国内学术会议作学术报告6次，以本课题的研究成果为基础的后续工作成功申请到国家自然基金面上项目1项。获得教育部2015年度高等学校科学研究优秀成果奖科技进步奖二等奖。培养博士生10名，其中已毕业6名，硕士生2名，已毕业2名。.本课题重要研究结果包括：1. 分子流行病学调查表明N-糖基化突变是我国患者发生HBV免疫逃避的重要因素；2. HBsAg N-糖基化突变可降低突变蛋白的抗体结合能力；3. HBsAg N-糖基化突变可提高HBV突变株的分泌能力；4. 二代测序技术对于慢乙肝抗病毒治疗疗效的应答预测较传统克隆测序技术具有更好的敏感性和高效性，准种的治疗基线的异质性可以作为疗效预测指标；4.同源病毒在不同宿主体内表现为不同的进化方式；5.慢乙肝患者的HBV准种复杂度与免疫压力和感染时间有关; 6.对聚乙二醇干扰素治疗48周应答不佳的慢乙肝患者，延长单药治疗或加用核苷（酸）类似物联合治疗，可提高这部分患者的持续病毒学应答率。.本课题的研究成果将有助于深化对HBV突变株的生物学功能了解，为更好地控制乙型肝炎病毒的传播、提高慢乙肝抗病毒治疗疗效提供依据，具有重要的社会和经济意义。