Integrin β4-c-Src 信号轴在肝细胞癌肺转移过程中对失巢凋亡的作用及机制研究

Hepatocellular carcinoma(HCC) is the main tumor that cause human death. It is proved that integrin plays an essential role in HCC invasion .and metastasis, but its molecular mechanisms remains unclear. Our previous investigation indicated that integrin β4 promoted HCC pulmonary metastasis by enhancing anchorage independent growth. In this process, c-Src is activated and enhanced anoikis resistance of HCC. c-Src also promoted epithelial-to-mesenchymal transition(EMT). Down-regulation of c-Src inhibited the tumorigenicity and pulmonary metastasis of HCC cell lines. Hence we hypothesized that integrinβ4-c-Src axis regulated EMT could enhance anoikis resistence and metastasis of HCC. This project will be performed by the animal model of anoikis assay and HCC pulmonary metastasis in vivo and anoikis assay of HCC cell lines in vitro to explore the effect and mechanism of the integrin β4-c-Src axis regulated EMT on anoikis resistance and metastasis. We hope to find new theoretical basis for the prevention and treatment of HCC pulmonary metastasis.

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是导致人类死亡的主要肿瘤性疾病之一。有研究表明，整合素在肝癌的侵袭转移中发挥了重要作用，但具体分子机制仍不明确。我们的前期研究表明，Integrin β4通过增强锚着非依赖性生长来促进肝癌肺转移，这一过程中c-Src受到活化并增强了肝癌细胞对失巢凋亡的耐受能力，而同时c-Src在此过程中可以促进EMT。敲减c-Src表达后可以抑制体内肿瘤形成及肝癌肺转移。由此我们假设：integrin β4-c-Src信号轴调控的EMT可以促进肝癌细胞失巢凋亡抵抗及肺转移。本项目拟利用体内失巢凋亡模型、肝细胞癌肺转移模型及体外细胞失巢凋亡模型，探讨integrin β4-c-Src信号轴调控的EMT对失巢凋亡及肝癌肺转移的作用及其分子机制，为肝细胞癌肺转移的防治提供新的理论基础和实验依据。

本项目旨在研究integrinβ4-c-Src信号轴调控的EMT过程在肝细胞癌肺转移过程中对失巢凋亡的作用及机制。基本完成本项目研究。. 我们的主要研究内容是c-Src在肝细胞癌组织和肝癌细胞系中的表达情况以及与预后的相关性。同时研究integrinβ4-c-Src信号轴对肝细胞癌肿瘤生物学的影响，进一步探讨其影响肝细胞癌肿瘤生物学的机制。. 我们目前取得的结果如下：. 1）c-Src在人肝细胞癌组织及肝癌细胞系中高表达，其高表达与肿瘤的局部侵袭及门静脉癌栓形成相关，同时也预示着较差的预后。. 2）c-Src促进了肝癌细胞失巢凋亡抵抗的能力，. 3）c-Src同时促进了肝癌细胞的EMT。. 4）抑制EMT可以减弱肝癌细胞失巢凋亡抵抗能力。. 5）体内实验表明下调c-Src表达可以抑制肿瘤形成及肝癌肺转移。. 这项研究揭示了c-Src在肝癌组织中的表达情况，以及c-Src对肝癌肿瘤生物学以及预后的影响。该研究表明c-Src在肝细胞癌中起了促进肿瘤发生发展的作用。同时我们的研究也表明c-Src通过促进肿瘤细胞的EMT过程来促进肿瘤细胞对失巢凋亡的抵抗能力，从而促进肿瘤侵袭转移。这为开发抗肝癌药物提供了新的靶点。