雷帕霉素抑制mTORC1/ HIF1a调节Th17/Treg平衡在治疗肾移植慢性移植物失功中的作用

The incidence of chronic graft dysfunction in renal transplant recipients treated with Calcineurin inhibitors (CNIs) increased year by year. Our previous study found that the imbalance of Th17/Treg treated by CNIs, leads to chronic renal transplantation graft dysfunction. The new immunosuppressant rapamycin have good effect for the treatment of chronic graft dysfunction, but the mechanism of rapamycin treatment of chronic graft dysfunction is elusive. Recent studies have found that rapamycin targets of mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1) plays an important role in regulating the balance of T helper cells, HIF1a (hypoxia-inducible factor-1), which was the downstream molecular of mTORC1, can promote Th17 cells by working together with RORγt and inhibit the expression of Treg by degradation of Foxp3 expression. We speculate that rapamycin inhibit mTORC1 / HIF1a, inhibiting the expression of Th17 and making the equilibrium shift toward Treg cells, so as to achieve effective treatment on chronic graft dysfunction role. In this project, we shall demonstrate mTORC1/HIF1a is the important target curing chronic graft dysfunction and to develop new drugs targeting HIF1a will be essential method curing chronic graft dysfunction.

钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）治疗的肾移植受者出现慢性移植物失功的发生率逐年升高。我们前期的研究发现使用CNIs的移植受者体内的Th17/Treg失衡，进而导致移植肾的慢性移植物失功。新型免疫抑制剂雷帕霉素对于治疗慢性移植物失功有良好的疗效，然而雷帕霉素治疗慢性移植物失功的机制还不是很清楚。近期的研究发现雷帕霉素的作用靶点mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1）在T辅助细胞的平衡调节中起着重要的作用，mTORC1下游的转录分子HIF1a (缺氧诱导因子-1)可以与RORγt共同促进Th17的表达以及降解Foxp3抑制Treg细胞的表达。本课题通过检测使用雷帕霉素治疗的移植受者体内mTORC1/ HIF1a以及下游细胞平衡的变化，推测雷帕霉素通过抑制mTORC1/ HIF1a通路，从而有效的逆转慢性移植物失功受者体内Th17/Treg细胞的平衡失调，达到有效的治疗慢性移植物失功的作用。

我们的前期研究发现：长期使用他克莫司（tacrolimus ,TAC）的肾移植受者体内的IL-2受到抑制， Th17/Treg失衡; 使用雷帕霉素的移植受者体内的免疫效应细胞（Th1以及Th17）受到明显的抑制，而免疫调节细胞（Treg）表达升高，有利于免疫耐受的形成； 本课题通过研究两种药物作用下，移植受者体内的STAT信号通路以及mTOR/HIF1a信号通路，炎性趋化因子的变化，发现SRL治疗下的肾移植受者，体内的STAT信号通路起着重要作用，IL-6-STAT3-Th17以及IFN-γ-STAT1-Th1信号通路受到抑制，平衡向着IL-2-STAT5-Treg的方向偏倚。Treg的数量以及功能正常有效的抑制了体内Th17细胞分泌IL-17，IL-6以及Th1细胞分泌IFN-γ等炎性细胞因子，有利于免疫耐受的形成。而TAC治疗的肾移植受者外周血炎性细胞因子（IFN-γ，IL-17，IL-6以及IL-1β）高表达，炎性趋化因子（IP-10，MCP-1，MIP-1β，IL-8以及RANTES）过度活化，诱导炎性细胞到达移植肾，是引起慢性移植物失功的重要原因。在前期关于肾移植受者药物代谢基因CYP3A5，CYP3A4以及MDR-1的相关SNP研究的基础上，进一步研究发现受者的ABCB1基因以及Shroom3基因遗传改变与肾移植受者器官毒性损伤的关系。本课题还延伸了关于Tfh细胞的研究，发现TAC的肾移植受者体内的Tfh细胞细胞的比例以及绝对数量都高于雷帕霉素组以及健康对照组，同时STAT3/IL-6 在Tfh细胞的调控中发挥着重要作用。本课题关于Tfh细胞研究的延伸将是我们课题组的下一个研究的重点。