表皮生长因子受体在醛固酮受体介导舒张功能不全中作用机制的研究

舒张功能不全（DD）患者的泵功能正常，但心室舒张期充盈及心室壁顺应性降低。国外已针对收缩功能正常的心衰患者作了若干大规模临床试验，结果表明：传统心衰用药对DD无显著疗效，提示针对DD应采取与收缩功能不全不同的治疗措施。但对DD的形成机制仍所知甚少, 直接影响了确立相应的治疗指南。因此，DD已成为心功能不全研究的热点。申请者前期研究表明：激活心肌醛固酮受体（MR）造成氧化应激和心肌纤维化，并导致DD，提示MR在DD的病理机理中占有重要地位。但其传导机制尚未明确。有学者在细胞模型实验中发现活化MR可激活表皮生长因子受体（EGFR）。后者是最终导致心肌纤维化的重要信使，提示EGFR可能是MR信号传导通路中的关键。本项目拟以心肌醛固酮受体超表达的转基因小鼠为模型进行in vivo研究，阐明：包括EGFR在内的心肌MR可能的传导通路以及醛固酮受体介导舒张功能不全的机制，为有效治疗DD提供理论依据。

舒张功能不全可能的机制之一是醛固酮激活心肌内醛固酮受体（mineralocorticoid receptor, MR）引发心肌纤维化。醛固酮受体作为核内受体，通过启动或抑制DNA转录来调空蛋白质的表达，起到转录因子的作用。传统意义上的醛固酮受体仅在表皮细胞表达，如肾小管。近年来，在越来越多的细胞中发现了醛固酮受体的表达。特别是在心肌细胞中，不仅发现了基础状况下的醛固酮受体表达，而且有动物研究显示在高血压，心肌梗死等病理状态下醛固酮受体的表达显著增高。大规模临床试验RALES(randomized aldoctone evaluation study) 和EPHESUS(eplerenone poste-AMI heart failure efficacy and survival study)也证实醛固酮受体拮抗剂能降低严重慢性心衰或心梗后并发心功能不全患者的死亡率。对于这些试验的后续分析也显示醛固酮受体拮抗剂有助于减轻心肌纤维化。AHA因此建议在相应患者人群中使用醛固酮受体拮抗剂以改善生存率。尽管，临床和基础研究表明，醛固酮/盐皮质激素受体（MR）的激活对于心血管系统有着负面影响，然而，参与此病理生理作用的信号通路醛固酮/ MR并不为人所知。本研究的目的是在转基因模型基础上运用药理手段检测EGFR在醛固酮受体介导舒张功能不全中的具体作用，阐明醛固酮受体介导舒张功能不全的信号传导通路，为理解舒张功能不全的病理基础以及探索相应临床治疗提供理论依据和实验基础。我们的研究结果证实表皮生长因子受体介导了血管紧张素Ⅱ引发心肌肥厚的作用，但并未参与醛固酮受体对心脏功能和重构方面的负面影响。