基于家系设计的JAK/STAT信号通路基因与肥胖的遗传关联研究

Obesity is caused by a combination of genetics and environment risk factors. Although some susceptible genes related to obesity have been identified, the genetic susceptibility of obesity remains unclear. Recent studies have suggested that gene polymorphisms of JAK/STAT signaling pathway are closely related to the occurance of obesity. Based on the previous studies, the database of cohort study on obesity and control family will be setted up in Chinese rural population, and the population distribution characteristics of single nucleotide polymorphisms (SNPs) and haplotype will be explored among JAK/STAT signaling genes (LEP-R、JAK2、STAT3), and the association will be analyzed between gene type and obesity genetic susceptibility. In addition, the interaction of gene-gene and gene-environment will be analyzed by Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) and Penalized Logistic Regression (PLR) model, and then the combined effects were evaluated on genetic susceptibility and enrivonment factors in obesity. The findings not only could help healthcare practitioners to true knowledge and understand the interaction between genetic susceptibility and environment factors for obesity, but also to provide evidence for assessing the high risk, and developing individual prevention and control measures for obesity.

肥胖是多基因协同并与环境因素共同作用的结果，虽已发现一些易感基因与肥胖相关，但其遗传易感性至今仍未完全阐明。新近的研究显示，JAK/STAT信号通路相关基因遗传变异与肥胖的发生密切相关。本项目拟采用流行病学病例对照与遗传学家系相结合的研究设计，在中国汉族肥胖和对照家系人群中探讨JAK/STAT信号通路LEP-R、JAK2、STAT3基因SNPs位点及单倍体型的人群分布特征；分析相关基因型与肥胖遗传易感性的关联强度；联合应用多因子降维模型（MDR）和惩罚Logistic回归模型（PLR）综合评价JAK/STAT通路LEP-R、JAK2、STAT3基因与环境危险因素在肥胖发生中的交互作用。研究结果不仅为全面认识和理解肥胖的遗传-环境作用机制提供科学依据，而且对肥胖易感人群高发风险估计及综合防治措施的制定具有十分重要的意义。

肥胖既是独立的疾病，又是2型糖尿病、高血压、脑卒中、冠心病及多种癌症的主要危险因素，已成为当前重要的公共卫生问题，因此亟待深入研究肥胖的病因及预防控制措施。国内外研究虽已发现一些易感基因和环境因素与肥胖相关，但其病因和发病机制尚未完全阐明。新近的研究显示，JAK/STAT信号通路相关基因遗传变异与肥胖的发生密切相关。本研究在前期相关研究的基础上，采用肥胖和对照家系阐述了肥胖的环境危险因素和遗传易感性，探讨了JAK/STAT信号通路中瘦素受体（LEP-R）、酪氨酸激酶2（JAK2）、信号传导与转录激活因子3（STAT3）和细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS3）基因tSNPs与肥胖的遗传关联，应用多因子降维模型分析基因-环境的交互作用。研究结果显示，肥胖具有明显的家族聚集性，其一级亲属的遗传度为(58±10)%；JAK/STAT信号通路相关基因多态性与肥胖遗传易感性分析发现，在肥胖和对照家系中LEP-R基因rs1137101位点（OR=1.49, 95%CI=1.03-2.06)，JAK2基因rs7847294位点（OR=0.59, 95%CI=0.39-0.91)，STAT3基因rs744166、rs8069645和rs1053005位点(OR=0.57, 95%CI=0.39-0.81 & OR=0.54, 95%CI=0.38-0.77 & OR=1.39, 95%CI=1.06-1.82)，SOCS3基因rs9914220位点（OR=0.70, 95%CI=0.53-0.92)多态性与肥胖遗传易感性存在统计学关联 (P<0.05)，rs1137101、rs1053005和rs9914220位点多态性与高脂饮食之间存在交互作用。总之，肥胖具有较强的家族聚集性，JAK/STAT信号通路LEP-R、JAK2、STAT3、SOCS3基因遗传变异与肥胖的发生相关，并且某些位点和环境之间存在交互作用。研究结果不仅为全面认识和理解肥胖的遗传-环境作用机制提供科学依据，而且对肥胖易感人群高发风险的估计、个体化的预防及综合防治措施的制定具有重要应用价值。