基于家系设计的SOCS3基因多态性和DNA甲基化对2型糖尿病的交互作用

The type 2 diabetes mellitus (T2DM) is caused by a combination of genetics and environment risk factors. Although some susceptible genes related to T2DM have been identified, the genetic susceptibility of T2DM remains unclear. Our previous studies found that the SOCS3 gene polymorphisms are closely related to the occurance of insulin resistance, but the genetic susceptibility of T2DM couldn’t be completely explained using the SOCS3 gene polymorphisms. Therefore, it is necessary to search and identify the novel biomarkers to explain the pathogenesis of T2DM. Based on the previous studies, the case-control family design will be performed in a Chinese Han population, and the level of SOCS3 gene methylation in white blood cell will be measured, and the relationship with T2DM will be investigated and analyzed. The interactive effect will be explored among SOCS3 gene polymorphisms, methylation, and environment factors to T2DM based on the previous SNPs research. Moreover, the potential biological mechanism of the SOCS3 gene will be also explored for explaining etiology and pathogenesis of the T2DM. The findings of this study not only could help to elucidate the interactiive effects between genetic variants (SNPs) and epigenetic modification (DNA methylation) for the genetic susceptibility of T2DM, but also to provide evidence for the risk assessment and the development of individualized health intervention of T2DM, and then present a new strategy to the study of complex diseases susceptibility.

2型糖尿病是遗传与环境因素共同作用的结果，虽已发现一些易感基因与2型糖尿病相关，但其遗传易感性至今仍未充分阐明。课题组前期研究发现SOCS3基因多态性与胰岛素抵抗存在关联，但相关研究结果并不能完全解释2型糖尿病的遗传易感性问题，需要纳入新的生物标志阐述2型糖尿病的发病机制。因此，本课题拟采用流行病学病例对照与遗传家系相结合的研究设计，在中国汉族2型糖尿病病例和对照家系人群中探讨SOCS3基因DNA甲基化与2型糖尿病遗传易感性的关系；结合前期SNPs检测结果综合评价SOCS3基因多态性-DNA甲基化-环境因素在2型糖尿病发生中的交互作用；同时对SOCS3基因进行功能研究，探讨其参与2型糖尿病的可能生物学机制。研究结果不仅有助于阐明遗传变异和表观遗传修饰在2型糖尿病发生中的交互作用，而且有助于为2型糖尿病高发风险估计及个体化干预措施制定提供科学依据，同时为复杂性疾病遗传易感性研究提供新思路。

2型糖尿病是遗传和环境因素共同作用的结果，但其病因和发病机制尚未完全阐明。研究显示，细胞因子信号通路抑制因子3（SOCS3）基因的变异与2型糖尿病易感性有关。本研究在前期相关研究的基础上，针对SOCS3基因遗传、表观遗传和2型糖尿病相关环境因素在中国农村人群中开展了以下工作，①采用病例对照家系设计评价2型糖尿病的家族聚集性与遗传度；②在病例和对照人群中探讨SOCS3基因DNA甲基化程度与2型糖尿病遗传易感性的关系；③应用广义多因子降维模型和多因素Logistic回归模型综合评价SOCS3基因多态性、DNA甲基化与环境因素在2型糖尿病发生中的交互作用；④对SOCS3基因遗传变异、表观遗传修饰进行生物学功能研究，探讨其参与2型糖尿病的可能生物学机制。结果显示，T2DM具有一定的家族聚集性，其一级亲属的疾病遗传度为（66±9）%。SOCS3基因多态性与T2DM关联研究发现，rs4969168和rs9914220位点多态性与空腹血糖浓度、糖化血红蛋白浓度及T2DM易感性相关，且风险等位基因的累积可能会增加T2DM的患病风险；SOCS3基因DNA甲基化与T2DM关联研究发现，Chr17:76356190、Chr17:76356199、Chr17:76355014和Chr17:76355061位点DNA甲基化水平与空腹血糖浓度之间存在非线性关联，Chr17:76356190、Chr17:76355061位点和Chr17:76356032_Chr17:76356279片段DNA甲基化水平与糖化血红蛋白浓度之间存在非线性关联；发现三个CpG位点（Chr17:76356190、Chr17:76356197和Chr17:76356199）和Chr17:76356032_Chr17:76356279片段DNA甲基化水平与T2DM之间存在负相关。交互作用分析未发现SOCS3基因多态性、DNA甲基化与环境因素对T2DM的发生存在交互作用。荧光素酶报告基因重组质粒检测发现，SOCS3基因rs4969168-G等位基因的荧光素酶活性明显高于rs4969168-A，提示rs4969168-G可能提高了该基因的表达水平，增加T2DM的风险。总之，SOCS3基因多态性、DNA甲基化与2型糖尿病相关，但两者与环境因素对2型糖尿病的发生不存在交互作用。相关研究结果为制定2型糖尿病的防控策略提供科学依据。