基于C-H活化策略的海洋二酮哌嗪的衍生化及其细菌群体感应信号传导

To resolve the bacterial drug-resistant problem, R&D high active quorum sensing (QS) signals is showing more and more necessary. Diketopiperazines are identified recently as their potential QS activities. BUT, the lower content of natual ditetopiperazines is one bottle-neck to influence the the R&D of QS signals. Transition-metal-catalysts, such as Pd, Ru, Rh, and Cu catalytical systems will be consctructed here to find novel synthesis methods of diketopiperazines (DKPs) by C-H bonds activations and functionalizations. Under the C-H bonds activation strategies, novel DKP derivatives involved library will be established and then to evaluate their QS activities, and potential structure-activity relationship will also be included. In this project, main contents will be showed as follows, (1). Transition-metal-catalysts, such as Pd, Ru, Rh, and Cu catalysts will be selected under the reaction of DKPs which have been synthesized as substrates. The novel synthesis methods will also be developed by the stoichiometric reactions after the catalysts being designed and selected well; (2). The novel DKP derivatives involved library will be perfected by C-H bonds activation, then these DKP derivatives will be bio-assayed by established QS model in our group to find novel chemical synthesized DKP-typed QS signals; (3). The strucure-activity relationships between these DKP derivatives and QS will also be discussed in the end.

寻求高活性细菌群体感应信号分子是目前恢复耐药细菌对抗生素药敏性极为关键的手段之一；海洋二酮哌嗪（DKP）类化合物是一类极为重要的细菌群体感应信号分子；但由于该类化合物多来自天然，含量低，严重制约了群体感应信号分子的进一步研发；对DKP进行衍生化可获取高活性衍生物。本项目拟以DKP为反应底物，借助高效的过渡金属催化剂， C-H活化“靶向”合成新型DKP衍生物，丰富和完善DKP及其衍生物库；并利用群体感应生物学评价平台进行活性评价、构效关系分析。具体包括（1）利用已有的钯（包括钌、铑、铜）为主的过渡金属配合物催化剂，进行DKP的C(sp2)-H 或 C(sp3)-H活化，“靶向”合成DKP衍生物，丰富和完善DKP及其衍生物库；（2）利用已有的细菌群体感应生物学评价平台，以DKP衍生物库为物质基础，高通量筛选具有良好活性的DKP类群体感应信号分子；（3）开展细菌群体感应信号分子的构效关系研究。

含氮杂环类化合物在天然产物中广泛存在，包括环肽和生物碱，多表现出良好的药学活性和其他生理活性，它们在医疗、生物、乃至药用材料等领域都有着重要的作用。通过地区基金“基于C-H活化策略的海洋二酮哌嗪的衍生化及其细菌群体感应信号传导”（41766006）的资助，项目主要开展了二酮哌嗪和其它生物碱等化合物的合成以及基于C-H活化的二酮哌嗪和其它生物碱的衍生化，以及它们的群体感应的信号传导作用研究，并导向性进行了基于群体感应QS和群体感应抑制剂QSI的研究拓展。内容包括：（1）25个手性二酮哌嗪DKP的合成与QS活性评价，通过C-H活化方法研究，获得了cyclo-(Pro-Phe)上苯丙氨酸残基上苯环邻位碳与二酮哌嗪环上叔氨的关环。结果显示合成的二酮哌嗪均有较弱的抑制或破坏细菌生物被膜的作用；（2）合成DKP与天然环肽的植物生理活性评价，针对合成的DKP，研究发现4个环二肽可通过介导生长素信号途径促进拟南芥根部的生长和发育；（3）对环七肽（微囊藻毒素）胁迫后的莱茵衣藻进行了适应机制分析，发现氧化损伤可能是MC-LR对莱茵衣藻细胞活力化感作用的主要原因，而H2S信号可以通过激活抗氧化酶活性和抑制细胞自噬来增强莱茵衣藻对MC-LR的耐受性；（4）针对QS和QSI的研究拓展：从药食源植物金花茶中鉴定了45个化合物，其中新化合物6个；对石榴叶内生菌P. liquidambari S47进行了化学成分分析；对AHE、肉桂酸衍生物、大麦芽碱及其类似物进行了群体感应抑制活性机理研究。新发现QSI20多个，为解决降低耐药菌毒力、解决细菌耐药丰富了物质基础；（5）非QS和QSI的研究拓展：牛尾菜smiglaside A的抗炎活性研究；金花茶花的提取物以及其中的4个黄酮类化合物的抗AGEs活性；肉桂酸衍生物的恢复乳腺癌细胞药敏性的活性。